urmjУральский медицинский журналUral Medical Journal2949-4389Ural State Medical University10.52420/2071-5943-2023-22-2-16-23urmj-1223Research ArticleОригинальные статьи | Original articlesOriginal articlesХронический эндометрит и микросателлитная нестабильность эндометрия: есть ли связь?Chronic endometritis and endometrial microsatellite instability: is there a connection?https://orcid.org/0000-0002-4512-3421КазачковЕ. Л.KazachkovE. L.

Евгений Леонидович Казачков – доктор медицинских наук, профессор

Челябинск

Evgenij L. Kazachkov − Doctor of Science (Medicine), Professor

Chelyabinsk

doctorkel@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9245-3749ЗатворницкаяА. В.ZatvornitskayaA. V.

Александра Вадимовна Затворницкая – кандидат медицинских наук

Челябинск

Aleksandra V. Zatvornitskaya – Ph.D. in medicine

Chelyabinsk

monostyle@list.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1672-7058КазачковаЭ. А.KazachkovaE. A.

Элла Алексеевна Казачкова – доктор медицинских наук, профессор

Челябинск

Ella A. Kazachkova − Doctor of Science (Medicine), Professor

Chelyabinsk

kazachkovaea@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0800-3380ВоропаеваЕ. Е.VoropaevaE. E.

Екатерина Евгеньевна Воропаева – доктор медицинских наук, доцент

Челябинск

Ekaterina E. Voropaeva − Doctor of Science (Medicine), Associate Professor

Chelyabinsk

katya_voropaeva@mail.ruЮжно-Уральский государственный медицинский университетРоссияSouth Ural State Medical UniversityRussian Federation2023290420232221623Copyright © Казачков Е.Л., Затворницкая А.В., Казачкова Э.А., Воропаева Е.Е., 20232023Казачков Е.Л., Затворницкая А.В., Казачкова Э.А., Воропаева Е.Е.Kazachkov E.L., Zatvornitskaya A.V., Kazachkova E.A., Voropaeva E.E.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.umjusmu.ru/jour/article/view/1223Введение

Введение. Одним критериев нарушенной репарации ДНК является микросателлитная нестабильность (MSI) – результат функциональной недостаточности системы репарации неспаренных нуклеотидов (MMR) – комплекса белков (MLH-1, PMS-2, MSH-2, MSH-6). Данных об изучении MSI при хроническом эндометрите (ХЭ) в доступной литературе не обнаружено.

Цель исследования – определить структурные особенности микросателлитной нестабильности в эндометрии у пациенток с хроническим воспалением слизистой оболочки матки.

Материалы и методы

Материалы и методы. I группу пациенток составили 30 женщин с морфологически верифицированным ХЭ высокой степени активности, II группу – 30 пациенток с ХЭ низкой степени активности, III – 30 женщин, обратившихся с целью планирования беременности, с гистологически неизменённым эндометрием. Степень выраженности ХЭ у пациенток I и II групп была разнообразной. Проанализированы уровни экспрессии в эндометрии MLH-1-, MSH-2-, MSH-6и PMS-2-белков с оценкой площади окрашивания ядер и цитоплазмы пораженных клеток на всей площади среза. Использованы непараметрические статистические методы с вычислением критерия Манна-Уитни. Величину вероятности ошибки устанавливали на уровне, равном 0,05. Результаты. Зарегистрировано статистически значимое снижение уровня экспрессии белков MMR в образцах эндометрия пациенток I группы по сравнению с аналогичными показателями у женщин II и III групп. При анализе уровня экспрессии белков MMR в зависимости от степени выраженности ХЭ статистически значимых результатов не обнаружено.

Обсуждение

Обсуждение. Зарегистрировано статистически значимое снижение уровня экспрессии изучаемых маркеров (MLH-1, PMS-2, MSH-2, MSH-6) в образцах эндометрия пациенток с ХЭ низкой степени активности по сравнению с биоптатами слизистой оболочки матки с ХЭ высокой степени активности и образцами эндометрия средней стадии фазы секреции. Описанные морфологические особенности слизистой оболочки матки у пациенток с ХЭ низкой степени активности согласуется с результатами исследований других авторов. В литературе представлены указания на структурные особенности MSI при предопухолевых и опухолевых процессах в слизистой оболочке матки.

Заключение

Заключение. Образцы эндометрия при ХЭ низкой степени активности и различной степени выраженности отличаются статистически значимо более низким уровнем экспрессии MLH-1, PMS-2, MSH-2, MSH-6 при сравнении с биоптами с ХЭ высокой степени активности и образцами нормального эндометрия, что может свидетельствовать о патогенетической неоднородности развития воспаления в эндометрии.

Introduction One of the criteria of impaired DNA repair is microsatellite instability (MSI) resulting from functional insufficiency of the mismatched nucleotide repair (MMR) system, a complex of proteins (MLH-1, PMS- 2, MSH-2, MSH-6). No data on the study of MSI in chronic endometritis (CE) were found in the available literature.

The aim of the study was to determine the structural features of microsatellite instability in the endometrium in female patients with chronic inflammation of the uterine mucosa.

Materials and methods Group I consisted of 30 women with morphologically confirmed high-grade CE; Group II consisted of 30 patients with low-grade CE; Group III consisted of 30 women who sought pregnancy planning and had histologically unchanged endometrium. The degree of CE in patients in groups I and II was variable. We analyzed the expression levels of MLH-1-, MSH- 2-, MSH-6-, and PMS-2-proteins in the endometrium by estimating the staining area of nuclei and cytoplasm of the affected cells over the entire slice area. Nonparametric statistical methods with Mann-Whitney test were used. The value of probability of error was set at 0.05.

Results There was a statistically significant decrease in the level of MMR protein expression in the endometrial samples from the Group I patients compared to the same indices in the Group II and III women. No statistically significant results were found when analyzing the level of MMR protein expression depending on the severity degree of CE.

Discussion There was a statistically significant decrease in the expression level of the markers studied (MLH-1, PMS-2, MSH-2, MSH-6) in endometrial specimens from patients with low-activity CE compared to uterine mucosa biopsy specimens from highly active CE and mid-stage endometrial secretion phase specimens. The described morphological features of the uterine mucosa in patients with low-activity CE are consistent with the findings of other authors. The literature provides indications of structural features of MSI in pre-tumor and tumor processes in the uterine mucosa.

Conclusion Endometrial samples with low activity and various degrees of CE show statistically significantly lower expression levels of MLH-1, PMS-2, MSH-2, MSH-6 when compared to biopsy specimens from highly active CE and normal endometrial samples, which may indicate pathogenetic heterogeneity in the development of inflammation in the endometrium.

Хронический эндометритмикросателлитная нестабильность эндометрияchronic endometritisendometrial microsatellite instabilityReferencesКазачков Е.Л., Осиков М.В. (ред.) Основы патологии: этиология, патогенез, морфология болезней человека: учебник. Москва, ГЭОТАР-Медиа. 2017; 72−93.Kazachkov E.L., Osikov M.V. (ed.) Fundamentals of pathology: etiology, pathogenesis, morphology of human diseases: textbook. Moscow, GEOTAR-Media. 2017; 72−93. (In Russ.).Сарибекян Э.К., Зубовская А.Г., Шкурников М.Ю. Хроническое воспаление органов желудочно-кишечного тракта и канцерогенез. Биологические аспекты взаимосвязи. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2018;152(4):76−82. https://doi.org/10.3109/10409238.2013.875514.Saribekyan EK, Zubovskaya AG, Shkurnikov MYu. Chronic inflammation of the gastrointestinal tract and carcinogenesis. Biological aspects of the relationship. Experimental and clinical gastroenterology 2018;152(4):76−82. (In Russ.).Dawit K, Wook JC, Jennifer C et al. Interplay between DNA repair and inflammation, and the link to cancer. Crit Rev Biochem Mol Biol 2014;49(2):116–139. https://doi.org/10.3109/10409238.2013.875514.Dawit K, Wook JC, Jennifer C et al. Interplay between DNA repair and inflammation, and the link to cancer. Crit Rev Biochem Mol Biol 2014;49(2):116–139. https://doi.org/10.3109/10409238.2013.875514.Трякин А.А., Федянин М.Ю., Цуканов А.С. с соавт. Микросателлитная нестабильность как уникальная характеристика опухолей и предиктор эффективности иммунотерапии. Злокачественные опухоли 2019;9(4):59−69. https://doi.org/10.18027/2224-5057-2019-9-4-59-69.Tryakin AA, Fedyanin MYu, Tsukanov AS et al. Microsatellite instability as a unique characteristic of tumors and a predictor of the effectiveness of immunotherapy. Malignant tumors 2019;9(4):59−69. (In Russ.). https://doi.org/10.18027/2224-5057-2019-9-4-59-69.Сычевская К.А., Ерохина М.В., Кравченко С.К., Лепеха Л.Н. Нестабильность микросателлитных повторов при неопухолевых заболеваниях легких: взаимосвязь с воспалением. Практическая пульмонология 2021;1:52−60.Sychevskaya KA, Erokhina MV, Kravchenko SK, Lepekh LN. Instability of microsatellite repeats in non-tumor lung diseases: relationship with inflammation. Practical pulmonology 2021;1:52−60. (In Russ.).Deshpande M, Romanski PA, Rosenwaks Z, Gerhardt J. Gynecological Cancers Caused by Deficient Mismatch Repair and Microsatellite Instability. Cancers (Basel) 2020;12(11):3319. https://doi.org/10.3390/cancers12113319.Deshpande M, Romanski PA, Rosenwaks Z, Gerhardt J. Gynecological Cancers Caused by Deficient Mismatch Repair and Microsatellite Instability. Cancers (Basel) 2020;12(11):3319. https://doi.org/10.3390/cancers12113319.Мусаелян А.А., Оганян К.А., Назаров В.Д. с соавт. Микросателлитная нестабильность при раке желудка: основы и клиническое применение. Эффективнаяфармакотерапия 2021;17(30):12−17. https://doi.org/10.33978/2307-3586-2021-17-30-12-17.Musaelyan AA, Ohanyan KA, Nazarov VD et al. Microsatellite instability in gastric cancer: fundamentals and clinical application. Effective pharmacotherapy 2021;17(30):12−17. (In Russ.) https://doi.org/10.33978/2307-3586-2021-17-30-12-17.Pietrantonio F, Miceli R, Raimondi A et al. Individual patient data meta-analysis of the value of microsatellite instability as a biomarker in gastric cancer. J Clin Oncol 2019;37(35):3392−3400. https://doi.org/10.1200/JCO.19.01124.Pietrantonio F, Miceli R, Raimondi A et al. Individual patient data meta-analysis of the value of microsatellite instability as a biomarker in gastric cancer. J Clin Oncol 2019;37(35):3392−3400. https://doi.org/10.1200/JCO.19.01124.Cai L, Sun Y, Wang K et al. Lifeng Wang The better survival of msi subtype is associated with the oxidative stress related pathways in gastric cancer. Front Oncol 2020;10:1269. https://doi.org/10.3389/fonc.2020.01269.Cai L, Sun Y, Wang K et al. Lifeng Wang The better survival of msi subtype is associated with the oxidative stress related pathways in gastric cancer. Front Oncol 2020;10:1269. https://doi.org/10.3389/fonc.2020.01269.Мартьянов А.С., Кулигина Е.Ш., Романько А.А., Имянитов Е.Н. Молекулярно-генетическое тестирование рака толстой кишки: клинические аспекты. Альманах клинической медицины 2022;50(1):1–12. https://doi.org/10.18786/2072-0505-2022-50-002.Martyanov AS, Kuligina ES, Romanko AA, Imyanitov EN. Molecular genetic testing of colon cancer: clinical aspects. Almanac of Clinical Medicine 2022;50(1):1–12. https://doi.org/10.18786/2072-0505-2022-50-002.Кит О.И., Геворкян Ю.А., Солдаткина Н.В. с соавт. Современные прогностические факторы при колоректальном раке. Колопроктология 2021;20(2):42−49. https://doi.org/10.33878/2073-7556-2021-20-2-42-49.Kit OI, Gevorkyan YuA, Soldatkina NV et al. Modern prognostic factors in colorectal cancer. Coloproctology 2021;20(2):42−49. (In Russ.). https://doi.org/10.33878/2073-7556-2021-20-2-42-49.Lin A, Zhang J, Luo P. Crosstalk between the MSI status and tumor microenvironment in colorectal cancer. Front Immunol 2020;12(11):20−39. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.02039.Lin A, Zhang J, Luo P. Crosstalk between the MSI status and tumor microenvironment in colorectal cancer. Front Immunol 2020;12(11):20−39. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.02039.Mastronikolis N, Chrysovergis A, Tsiambas E, Kyrodimos E. Microsatellite instability (MSI) markers in thyroid carcinoma. J BUON 2021;26(3):1169.Mastronikolis N, Chrysovergis A, Tsiambas E, Kyrodimos E. Microsatellite instability (MSI) markers in thyroid carcinoma. J BUON 2021;26(3):1169.Кузнецова О.А., Завалишина Л.Э., Андреева Ю.Ю. с соавт. Иммуногистохимическое исследование маркеров MSI при раке молочной железы. Архив патологии 2021;83(1):12−17. https://doi.org/10.17116/patol20218301112.Kuznetsova OA, Zavalishina LE, Andreeva YuYu et al. Immunohistochemical study of MSI markers in breast cancer. Archive of Pathology.2021;83(1):12−17. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/patol20218301112.Vassilakis DA, Sourvinos G, Markatos M et al. Microsatellite DNA instability and loss of heterozygosity in pulmonary sarcoidosis. Amer J Respir Crit Care Med 1999;160(5):1729−1733. https://doi.org/10.1164/ajrccm.160.5.9903146.Vassilakis DA, Sourvinos G, Markatos M et al. Microsatellite DNA instability and loss of heterozygosity in pulmonary sarcoidosis. Amer J Respir Crit Care Med 1999;160(5):1729−1733. https://doi.org/10.1164/ajrccm.160.5.9903146.Demopoulos K, Arvanitis DA, Vassilakis DA et al. Genomic instability on hMSH2, hMLH1, CD48 and IRF4 loci in pulmonary sarcoidosis. Int J Biol Markers 2002;17(4):224−230. https://doi.org/10.1177/172460080201700402.Demopoulos K, Arvanitis DA, Vassilakis DA et al. Genomic instability on hMSH2, hMLH1, CD48 and IRF4 loci in pulmonary sarcoidosis. Int J Biol Markers 2002;17(4):224−230. https://doi.org/10.1177/172460080201700402.Spandidos D, Xinarianos G, Ergazaki M et al. The presence of herpesviruses in pterygium. Int J Oncol 1994;5(4):749−752. https://doi.org/10.3892/ijo.5.4.749.Spandidos D, Xinarianos G, Ergazaki M et al. The presence of herpesviruses in pterygium. Int J Oncol 1994;5(4):749−752. https://doi.org/10.3892/ijo.5.4.749.Naganuma A, Dansako H, Nakamura T et al. Promotion of microsatellite instability by hepatitis C virus core protein in human non-neoplastic hepatocyte cells. Cancer Res 2004; 64(4):1307−1314. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-03-2992.Naganuma A, Dansako H, Nakamura T et al. Promotion of microsatellite instability by hepatitis C virus core protein in human non-neoplastic hepatocyte cells. Cancer Res 2004; 64(4):1307−1314. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-03-2992.Меркулов Г.А. Курс патологоанатомической техники. Ленинград, 1961; 114−131.Merkulov GA. Course of pathoanatomic technique. Leningrad, 1961; 114−131. (In Russ.).Казачкова Э.А., Казачков Е.Л., Хелашвили И.Г., Воропаева Е.Е., Хронический эндометрит и рецептивность эндометрия. Челябинск, 2015; 66−68.Kazachkova EA, Kazachkov EL, Khelashvili IG, Voropaeva EE. Chronic endometritis and endometrial receptivity. Chelyabinsk, 2015; 66−68. (In Russ.).Толибова Г.Х., Траль Т.Г., Клещёв М.А. с соавт. Эндометриальная дисфункция: алгоритм гистологического и иммуногистохимического исследования. Журнал акушерства и женских болезней 2015;LXIV(4):69−77.Tolibova GH, Tral TG, Kleshchev MA et al. Endometrial dysfunction: an algorithm for histological and immunohistochemical research. Journal of Obstetrics and Women’s Diseases 2015;LXIV(4):69−77. (In Russ.).Серебренникова К.Г., Арутюнян Н.А., Алехин А.И. Диагностика и клинические критерии хронического эндометрита. Гинекология 2018;20(6):53−59. https://doi.org/10.26442/20795696.2018.6.180070.Serebrennikova KG, Harutyunyan NA, Alyokhin AI. Diagnosis and clinical criteria of chronic endometritis. Gynecology 2018;20(6):53−59. https://doi.org/10.26442/20795696.2018.6.180070.Радзинский В.Е., Петров Ю.А., Полина М.Л. Хронический эндометрит: современные аспекты. Кубанский научный медицинский вестник 2017;5:69−74. https://doi.org/10.25207/1608-6228-2017-24-5-69-74.Radzinsky VE, Petrov YuA, Polina ML. Chronic endometritis: modern aspects. Kuban Scientific Medical Bulletin 2017;5:69-74. (In Russ.). https://doi.org/10.25207/1608-6228-2017-24-5-69-74.Rizzo AE, Gordon JC, Berard AR et al. The female reproductive tract microbiome - implications for gynecologic cancers and personalized medicine. J Pers Med 2021;11(6):546. https://doi.org/10.3390/jpm11060546.Rizzo AE, Gordon JC, Berard AR et al. The female reproductive tract microbiome - implications for gynecologic cancers and personalized medicine. J Pers Med 2021;11(6):546. https://doi.org/10.3390/jpm11060546.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.