urmjУральский медицинский журналUral Medical Journal2949-4389Ural State Medical University10.52420/2071-5943-2023-22-2-74-83urmj-1230Research ArticleОригинальные статьи | Original articlesOriginal articlesПредиктивная оценка уровня экспрессии микро-РНК и количества районов ядрышковых организаторов при фолликулярной опухоли щитовидной железы неопределенного злокачественного потенциалаPredictive assessment of micro RNA expression level and number of nucleolar organizer regions with follicular thyroid tumor of undetermined malignant potentialhttps://orcid.org/0000-0003-4186-8108ИльинаТ. Е.Il’inaT. E.

Татьяна Евгеньевна Ильина – ассистент кафедры, аспирант

Челябинск

Tat’yana E. Il’ina  – Department assistant, Postgraduate student

Chelyabinsk

chlorid@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4512-3421КазачковЕ. Л.KazachkovE. L.

Евгений Леонидович Казачков – доктор медицинских наук, профессор

Челябинск

Evgenij L. Kazachkov – Doctor of Science (Medicine), Professor

Chelyabinsk

doctorkel@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6694-9030СергийкоС. В.SergijkoS. V.

Сергей Владимирович Сергийко – доктор медицинских наук, профессор

Челябинск

Sergej V. Sergijko – Doctor of Science (Medicine), Professor

Chelyabinsk

ssv_1964@mail.ruЮжно-Уральский государственный медицинский университетРоссияSouth Ural State Medical UniversityRussian Federation2023300420232227483Copyright © Ильина Т.Е., Казачков Е.Л., Сергийко С.В., 20232023Ильина Т.Е., Казачков Е.Л., Сергийко С.В.Il’ina T.E., Kazachkov E.L., Sergijko S.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.umjusmu.ru/jour/article/view/1230Введение

Введение. В статье приведены современные представления о фолликулярной опухоли щитовидной железы неопределенного злокачественного потенциала (ФОНЗП) c учётом принципов классификации ВОЗ. В качестве методов выявления потенциальных предикторов онкодиагностики приводят молекулярно-генетическое исследование с идентификацией мутации ряда генов, а также определение уровня экспрессии некоторых микроРНК. Показано, что состояние областей ядрышковых организаторов является маркером скорости клеточной пролиферации.

Цель исследования – оценить прогностическую значимость уровня экспрессии некоторых микроРНК и количества районов ядрышковых организаторов в ткани щитовидной железы при ФОНПЗ. Материалы и методы. Изучены профиль, уровень экспрессии микроРНК методом ПЦР в режиме реального времени и районов ядрышковых организаторов в 98 наблюдениях ФОНЗП, составивших 4,75% от всех оперированных за четыре года по поводу опухолей щитовидной железы.

Результаты

Результаты. В 29 (29,6%) наблюдениях в ткани ФОНЗП зарегистрирован спектр микроРНК, характерный для злокачественных новообразований. В остальных 69 (70,4%) случаях из 98 наблюдений спектр и уровень экспрессии микроРНК соответствовали фолликулярной аденоме. Внутри сформированных подгрупп были выявлены статистически значимые различия показателей среднего количества AgNORs и соотношения между площадью клетки и количеством гранул AgNORs.

Обсуждение

Обсуждение. Увеличение среднего количества AgNORS и соотношения площади ядра к количеству гранул азотнокислого серебра во 2-ой подгруппе по отношению к 1-ой, а также наличие клеток II типа свидетельствует о появлении пролиферирующих опухолевых клеток в новообразовании и может рассматриваться как прогностические критерии малигнизации опухоли. Данные результаты согласуются с полученными показателями молекулярно-генетического исследования.

Заключение

Заключение. Данные литературы и полученные результаты изучения профиля и уровня экспрессии ряда микроРНК, морфометрических характеристик и подсчёт районов ядрышковых организаторов тиреоцитов могут служить в качестве дополнительных критериев оценки пролиферативной активности фолликулярного эпителия при неоплазиях щитовидной железы, в частности, для уточнения потенциала злокачественности. Диагностируемый до операции условно злокачественный вариант ФОНПЗ позволит обосновать необходимость и объём хирургического вмешательства, а при выявлении комплекса критериев условно доброкачественной ФОНПЗ – придерживаться выжидательной тактики и отказаться от оперативного воздействия.

Introduction This article presents the current views on follicular thyroid tumor of undetermined malignant potential (FTUMP) taking into account the principles of WHO classification. Molecular genetic study with identification of mutation of some genes as well as determination of expression level of some microRNAs are given as methods for detection of potential predictors of oncodiagnostics. It was shown that the state of nucleus organizer regions is a marker of cell proliferation rate.

The aim of the investigation was to estimate prognostic significance of expression level of some microRNAs and amount of regions of the nucleus organizers in the thyroid tissue at FTUMP to objectify approaches to development of adequate surgical tactics.

Materials and methods Profile, microRNA expression level by real time PCR and regions of the nucleus organizers were studied in 98 cases of FTUMP which made up 4.75% of all cases of thyroid tumors operated on during four years.

Results In 29 (29.6%) cases the spectrum of microRNA typical for malignant neoplasms was registered in the tissue of the FTUMP. In the remaining 69 (70.4%) cases out of 98 observations the spectrum and the expression level of microRNA corresponded to the follicular adenoma. Statistically significant differences in the average number of AgNORs and correlation between the cell area and the number of AgNORs granules were found within the formed subgroups.

Discussion Increase of the mean number of AgNORs and the ratio of the nucleus area to the number of silver nitrate granules in the 2nd subgroup in comparison with the 1st one, as well as the appearance of the type II cells testifies to the appearance of the proliferating tumor cells in a new tumor growth and can be considered as prognostic criteria of tumor malignization. These results correlate with the findings of molecular-genetic study.

Conclusion The data of the literature and the results obtained by studying the profile and the expression level of a number of microRNAs, morphometric characteristics and counting of thyrocyte nucleus organizer regions may serve as additional criteria for evaluation of the proliferative activity of the follicular epithelium in thyroid neoplasms, in particular to clarify the malignancy potential. Preoperatively diagnosed conditionally malignant FTUMP will allow to justify the necessity and amount of surgical intervention, and if a complex of criteria of conditionally benign FTUMP is revealed, to stick to the waiting tactics and refuse surgical intervention.

фолликулярная опухоль щитовидной железы неопределенного злокачественного потенциаламикроРНКрайоны ядрышковых организаторов тиреоцитовfollicular thyroid tumor of undetermined malignant potentialmicro-RNAthyroid nucleus organizer regionsReferencesLloyd RV, Osamura RY, Kloppel G, Rosai J. WHO Classification of tumours of endocrine organs. 4th ed. Lyon: IARC; 2017. pp. 65−144.Lloyd RV, Osamura RY, Kloppel G, Rosai J. WHO Classification of tumours of endocrine organs. 4th ed. Lyon: IARC; 2017. pp. 65−144.Hahn SY, Shin JH, Na DG et al. Ethanol Ablation of the Thyroid Nodules: 2018 Consensus statement by the Korean Society of Thyroid Radiology. Korean J Radiol 2019;20(4):609–620. https://doi.org/10.3348/kjr.2018.0696.Hahn SY, Shin JH, Na DG et al. Ethanol Ablation of the Thyroid Nodules: 2018 Consensus statement by the Korean Society of Thyroid Radiology. Korean J Radiol 2019;20(4):609–620. https://doi.org/10.3348/kjr.2018.0696.Абросимов А.Ю., Абдулхабирова Ф.М. Cистема классификации цитопатологии щитовидной железы Бетесда (пересмотр 2017 г.). перспективы диагностики опухолей щитовидной железы и оптимизация тактики ведения пациентов. Новости клинической цитологии России 2017;21(3−4):23−31.Abrosimov AYu, Abdulkhabirova FM. The classification system of thyroid cytopathology Bethesda (revised 2017). Prospects for the diagnosis of thyroid tumors and optimization of patient management tactics. News of clinical cytology of Russia 2017;21(3−4):23−31. (In Russ).Качко В.А., Семкина Г.В., Платонова Н.М. с соавт. Диагностика новообразований щитовидной железы. Эндокринная хирургия 2018;12(3):109–127. https://doi.org/10.14341/serg9977.Kachko VA, Semkina GV, Abrosimov AY et al. Diagnosis of thyroid neoplasms: state of the art on 2018. Endocrine Surgery 2018;12(3):109–127. (In Russ.). https://doi.org/10.14341/serg9977.Костромина Е.В., Красильникова Л.А., Денискин О.Н. с соавт. Мультидисциплинарный подход в диагностике очаговых изменений щитовидной железы: учебное пособие. Санкт-Петербург; 2022. С. 89−102. URL: https://www.niioncologii.ru/filesapi/files/luchev/Костромина_Е._В._Диагностика_изменений_ЩЖ,_2022.pdf?ysclid=leqsma6dq5291557559.Kostromina EV, Krasilnikova LA, Deniskin ON et al. Multidisciplinary approach in the diagnosis of focal thyroid changes: textbook. Saint Petersburg; 2022. pp. 89–102. (In Russ.). URL: https://www.niioncologii.ru/filesapi/files/luchev/Костромина_Е._В._Диагностика_изменений_ЩЖ,_2022.pdf?ysclid=leqsma6dq5291557559.Xu L, Zhou Y, Li Y et al. Reducing Unnecessary Biopsy of American College of Radiology Thyroid Imaging Reporting and Data System Category 4 Nodules. J Ultrasound Med 2021;40(2):227–236. https://doi.org/10.1002/jum.15391.Xu L, Zhou Y, Li Y et al. Reducing Unnecessary Biopsy of American College of Radiology Thyroid Imaging Reporting and Data System Category 4 Nodules. J Ultrasound Med 2021;40(2):227–236. https://doi.org/10.1002/jum.15391.Мусаелян А.А., Лапин С.В., Назаров В.Д. с соавт. Диагностическая и прогностическая значимость выявления мутаций в генах BRAF, TERT, RAS и транслокаций RET / PTC и PAX8 / PPARG в материале тонкоигольной аспирационной биопсии узлов щитовидной железы IV цитологической категории (Bethesda, 2017). Опухоли головы и шеи 2022;12(2):71–78. https://doi.org/10.17650/2222-1468-2022-12-2-71-78.Musaelyan AA, Lapin SV, Nazarov VD et al. Diagnostic and prognostic significance of detection of mutations in the genes BRAF, TERT, RAS and translocations RET / PTC and PAX8 / PPARG in the material of fine needle aspiration biopsy of thyroid nodes of the IV cytological category (Bethesda, 2017). Tumors of the head and neck 2022;12(2):71-78. (In Russ.). https://doi.org/10.17650/2222-1468-2022-12-2-71-78.Partyka KL, Trevino K, Randolph ML et al. Risk of malignancy and neoplasia predicted by three molecular testing platforms in indeterminate thyroid nodules on fine-needle aspiration. Diagn Cytopathol 2019;47(9):853−862. https://doi.org/10.1002/dc.24250.Partyka KL, Trevino K, Randolph ML et al. Risk of malignancy and neoplasia predicted by three molecular testing platforms in indeterminate thyroid nodules on fine-needle aspiration. Diagn Cytopathol 2019;47(9):853−862. https://doi.org/10.1002/dc.24250.Великий Д.А., Гичкун О.Е., Шевченко А.О. МикроРНК: роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний, перспективы клинического применения. Клиническая лабораторная диагностика 2018;63(7):403−409. https://doi.org/10.18821/0869-2084-2018-63-7-403-409.Velikiy DA, Gichkun OE, Shevchenko AO. microRNA: role in the development of cardiovascular diseases, prospects for clinical application. Clinical laboratory diagnostics 2018;63(7):403-409. (In Russ.). https://doi.org/10.18821/0869-2084-2018-63-7-403-409.Гареев И.Ф., Бейлерли О.А. Циркулирующие микроРНК как биомаркеры: какие перспективы? Профилактическая медицина 2018;21(6):142−150. https://doi.org/10.17116/profmed201821061142.Gareev I.F., Beylerli O.A. Circulating microRNAs as biomarkers: what are perspectives? Profilakticheskaya Meditsina = Preventive medicine 2018;21(6):142−150. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/profmed201821061142.Аушев В.Н. МикроРНК: малые молекулы с большим значением. Клиническая онкогематология 2015;8(1):1–12.Aushev VN. MicroRNA: small molecules of great significance. Clin Onkogematol 2015; 8(1):1–12 (In Russ).Сердюкова О.С., Титов С.Е., Малахина Е.С., Рымар О.Д. МикроРНК – перспективные молекулярные маркеры обнаружения рака в узлах щитовидной железы. Клиническая и экспериментальная тиреоидология 2018;14(3):140−148. https://doi.org/10.14341/ket9774.Serdyukova OS, Titov SE, Malakhina ES, Rymar OD. MicroRNAs – promising molecular markers for detecting cancer in thyroid nodules. Clinical and experimental thyroidology 2018;14(3):140−148. (In Russ). https://doi.org/10.14341/ket9774.Nikiforova MN, Chiosea SI, Nikiforov YE. MicroRNA expression profiles in thyroid tumors. Endocrine Pathology 2009;20(2):85−91. https://doi.org/10.1007/s12022-009-9069-z.Nikiforova MN, Chiosea SI, Nikiforov YE. MicroRNA expression profiles in thyroid tumors. Endocrine Pathology 2009;20(2):85−91. https://doi.org/10.1007/s12022-009-9069-z.Santiago K, Wongworawat YC, Khan S. Differential microRNA-signatures in thyroid cancer subtypes. J Oncol 2020:2052396. https://doi.org/10.1155/2020/2052396Santiago K, Wongworawat YC, Khan S. Differential microRNA-signatures in thyroid cancer subtypes. J Oncol 2020:2052396. https://doi.org/10.1155/2020/2052396Shen R, Liyanarachchi S, Li W et al. MicroRNA signature in thyroid fine needle aspiration cytology applied to “atypia of undetermined significance” cases. Thyroid 2012;22(1):9−16. https://doi.org/10.1089/thy.2011.0081.Shen R, Liyanarachchi S, Li W et al. MicroRNA signature in thyroid fine needle aspiration cytology applied to “atypia of undetermined significance” cases. Thyroid 2012;22(1):9−16. https://doi.org/10.1089/thy.2011.0081.Baroukh NN, Van Obberghen E. Function of microRNA-375 and microRNA-124a in pancreas and brain. FEBS J 2009;276(22):6509–6521. https://doi.org/10.1111/j.1742-4658.2009.07353.x.Baroukh NN, Van Obberghen E. Function of microRNA-375 and microRNA-124a in pancreas and brain. FEBS J 2009;276(22):6509–6521. https://doi.org/10.1111/j.1742-4658.2009.07353.x.Кукава Н.Г., Шахнович Р.М., Осьмак Г.Ж. с соавт. Участие микроРНК в развитии ишемической болезни сердца. Кардиология 2019;59(10):78–87. https://doi.org/10.18087/cardio.2019.10.n558.Kukava NG, Shakhnovich RM, Osmak GZh et al. The role of microRNA in the development of ischemic heart disease. Kardiologiia= Cardiology 2019;59(10):78–87. (In Russ.). https://doi.org/10.18087/cardio.2019.10.n558.He H, Jazdzewski K, Li W et al. The role of microRNA genes in papillary thyroid carcinoma. Proc Nat Acad Sci USA 2005;102(52):19075−19080. https://doi.org/10.1073/pnas.0509603102.He H, Jazdzewski K, Li W et al. The role of microRNA genes in papillary thyroid carcinoma. Proc Nat Acad Sci USA 2005;102(52):19075−19080. https://doi.org/10.1073/pnas.0509603102.Koshizuka K, Hanazawa T, Kikkawa N et al. Regulation of ITGA3 by the anti-tumor miR-199 family inhibits cancer cell migration and invasion in head and neck cancer. Cancer Sci 2017;108(8):1681−1692. https://doi.org/10.1111/cas.13298.Koshizuka K, Hanazawa T, Kikkawa N et al. Regulation of ITGA3 by the anti-tumor miR-199 family inhibits cancer cell migration and invasion in head and neck cancer. Cancer Sci 2017;108(8):1681−1692. https://doi.org/10.1111/cas.13298.Kim KS, Jeong D, Sari IN et al. miR551b regulates colorectal cancer progression by targeting the ZEB1 signaling axis. Cancers (Basel) 2019;11(5):735. https://doi.org/10.3390/cancers11050735.Kim KS, Jeong D, Sari IN et al. miR551b regulates colorectal cancer progression by targeting the ZEB1 signaling axis. Cancers (Basel) 2019;11(5):735. https://doi.org/10.3390/cancers11050735.Valastyan S, Chang A, Benaich N et al. Аctivation of miR-31 function in already-established metastases elicits metastatic regression. Genes Dev 2011;25(6):646–659. https://doi.org/10.1101/gad.2004211.Valastyan S, Chang A, Benaich N et al. Аctivation of miR-31 function in already-established metastases elicits metastatic regression. Genes Dev 2011;25(6):646–659. https://doi.org/10.1101/gad.2004211.Slaby O, Svoboda M, Fabian P et al. Altered expression of miR-21, miR-31, miR-143 and miR-145 is related to clinicopathologic features of colorectal cancer. Oncology 2007;72(5−6):397−402. https://doi.org/10.1159/000113489.Slaby O, Svoboda M, Fabian P et al. Altered expression of miR-21, miR-31, miR-143 and miR-145 is related to clinicopathologic features of colorectal cancer. Oncology 2007;72(5−6):397−402. https://doi.org/10.1159/000113489.Pan X, Wang R, Wang ZX. The potential role of miR-451 in cancer diagnosis, prognosis, and therapy. Mol Cancer Ther 2013;12(7):1153−1162. https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-12-0802.Pan X, Wang R, Wang ZX. The potential role of miR-451 in cancer diagnosis, prognosis, and therapy. Mol Cancer Ther 2013;12(7):1153−1162. https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-12-0802.Гордеев В.В., Антонов А.Г., Евсеев А.Н. с соавт. Роль компьютерной морфометрии зон ядрышкового организатора рибосом в алгоритме ведения пациентов с простатической интраэпителиальной неоплазии. Тихоокеанский медицинский журнал 2011;1:23−25.Gordeev VV, Antonov AG, Evseev AN et al. The role of computer morphometry of nucleolar ribosome organizer zones in the algorithm of management of patients with prostatic intra-epithelial neoplasia. Pacific Medical Journal 2011;1:23−25. (In Russ.).Кобяков Д.С., Бычкова Е.Ю., Авдалян А.М. с соавт. Взаимосвязь аргирофильных белков ядрышкообразующих районов с клинико-морфологическими параметрами и выживаемостью больных при немелкоклеточном раке легкого. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена 2014;3(4):19−24.Kobyakov DS, Bychkova EYu, Avdalian AM et al. Relationship of argyrophilic nucleolar organizer region-associated proteins to clinical and morphological parameters and survival in patients with non-small cell lung cancer. P.A. Herzen Journal of Oncology 2014;3(4):19−24. (In Russ.).Akhavan A, Keith JD, Bastacky SI et al. The proportion of cores with high-grade prostatic intraepithelial neoplasia on extendedpattern needle biopsy is significantly associated with prostate cancer on site-directed repeat biopsy. BJU Int 2007;99(4):765–769. https://doi.org/10.1111/j.1464-410X.2006.06681.x.Akhavan A, Keith JD, Bastacky SI et al. The proportion of cores with high-grade prostatic intraepithelial neoplasia on extendedpattern needle biopsy is significantly associated with prostate cancer on site-directed repeat biopsy. BJU Int 2007;99(4):765–769. https://doi.org/10.1111/j.1464-410X.2006.06681.x.Боташева В.С., Калоева А.А., Эркенова Л.Д. Характер морфологических изменений при эндемическом зобе. Фундаментальные исследования 2015;1−1:36−40.Botasheva VS, Kaloeva AA, Erkenova LD. The nature of morphological changes in endemic goiter. Fundamental research 2015;1−1:36−40. (In Russ.).Джикаев Г.Д. Морфологические критерии диагностики хронического аутоиммунного тиреоидита. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук: 14.03.02. Волгоград, 2016. С. 92−98. https://www.volgmed.ru/uploads/dsovet/thesis/1-748-dzhikaev_grigorij_davidovich.pdf?ysclid=ldb1p26sng956556624.Dzhikaev G.D. Morphological criteria for the diagnosis of chronic autoimmune thyroiditis. Dissertation for the degree of Candidate of Medical Sciences: 14.03.02. Volgograd, 2016. pp. 92−98. (In Russ.). https://www.volgmed.ru/uploads/dsovet/thesis/1-748-dzhikaev_grigorij_davidovich.pdf?ysclid=ldb1p26sng956556624.Riüschoff J, Prasser C, Cortez T et al. Diagnostic value of AgNOR staining in follicular cell neoplasms of the thyroid: comparison of evaluation methods and nucleolar features. Amer J Surg Pathol 1993;17(12):1281-1288. https://doi.org/10.1097/00000478-199312000-00010.Riüschoff J, Prasser C, Cortez T et al. Diagnostic value of AgNOR staining in follicular cell neoplasms of the thyroid: comparison of evaluation methods and nucleolar features. Amer J Surg Pathol 1993;17(12):1281-1288. https://doi.org/10.1097/00000478-199312000-00010.Меркулов Г.А. Курс патологоанатомической техники. Ленинград, 1961; С. 114−131.Merkulov GA. Course of pathoanatomic technique. Leningrad, 1961; pp. 114−131. (In Russ.).Колесников Н.Н., Титов С.Е., Ахмерова Л.Г. с соавт. Способ дифференциальной диагностики новообразований щитовидной железы человека. Патент RU 2569154 C1: опубл. 20.11.2015.Kolesnikov NN, Titov SE, Akhmerova LG et al. Method of differential diagnosis of human thyroid neoplasms. Patent RU 2569154 C1: date of publication: 20.11.2015. (In Russ.).Титов С.Е., Веряскина Ю.А. Способ дифференциальной диагностики узловых образований щитовидной железы человека. Патент RU 2757347 C1: опубл. 13.10.2021.Titov SE, Veryaskina YuA. Method for differential diagnosis of nodular formations of the human thyroid gland. Patent RU 2757347 C1: date of publication:13.10.2021. (In Russ.).Bankhead P, Loughrey MB, Fernández JA et al. QuPath: Open source software for digital pathology image analysis. Sci Rep 2017;7(1):16878. https://doi.org/10.1038/s41598-017-17204-5.Bankhead P, Loughrey MB, Fernández JA et al. QuPath: Open source software for digital pathology image analysis. Sci Rep 2017;7(1):16878. https://doi.org/10.1038/s41598-017-17204-5.Crocker J, Nar P. Nucleolar organizer regions in lymphomas. J Pathol 1987;151(2):111−118. https://doi.org/10.1002/path.1711510203.Crocker J, Nar P. Nucleolar organizer regions in lymphomas. J Pathol 1987;151(2):111−118. https://doi.org/10.1002/path.1711510203.Smith PJ, Skilbeck N, Harrison A, Crocker J. The effect of a series of fixatives on the AgNOR technique. J Pathol 1988;155(2):109−112. https://doi.org/10.1002/path.1711550206.Smith PJ, Skilbeck N, Harrison A, Crocker J. The effect of a series of fixatives on the AgNOR technique. J Pathol 1988;155(2):109−112. https://doi.org/10.1002/path.1711550206.Crocker J, Boldy DAR, Egan MJ. How should we count Ag ORs? Proposals for standardized approach. J Pathol 1989;158(3):185−188. https://doi.org/10.1002/path.1711580303.Crocker J, Boldy DAR, Egan MJ. How should we count Ag ORs? Proposals for standardized approach. J Pathol 1989;158(3):185−188. https://doi.org/10.1002/path.1711580303.Ланг Т.А., Сессик М. Как описывать статистику в медицине. Аннотированное руководство для авторов, редакторов и рецензентов: пер. с англ. под. ред. Леонова В.П. М. : Практическая медицина; 2011. С. 64−79.Lang TA, Sessik M. How to describe statistics in medicine. An annotated guide for authors, editors and reviewers: translated from English, edit. Leonov VP. M. : Practical Medicine; 2011, pp. 64−79. (In Russ.).Crocker J, Boldy DAR, Egan MJ. How should we count Ag ORs? Proposals for standardized approach. J Pathol 1989;158(3):185−188. https://doi.org/10.1002/path.1711580303.Crocker J, Boldy DAR, Egan MJ. How should we count Ag ORs? Proposals for standardized approach. J Pathol 1989;158(3):185−188. https://doi.org/10.1002/path.1711580303.Ito Y, Hirokawa M, Hayashi T et al. Clinical outcomes of follicular tumor of uncertain malignant potential of the thyroid: real-world data. Endocr J 2022;69(7):757−761. https://doi.org/10.1507/endocrj.EJ21-0723.Ito Y, Hirokawa M, Hayashi T et al. Clinical outcomes of follicular tumor of uncertain malignant potential of the thyroid: real-world data. Endocr J 2022;69(7):757−761. https://doi.org/10.1507/endocrj.EJ21-0723.Лукьянов С.А., Сергийко С.В., Ильина Т.Е. Постранскрипционные микроРНК в диагностике и персонализации лечения больных опухолями щитовидной железы: обзор литературы. Пермский медицинский журнал 2022;39(5):80−92. https://doi.org/10.17816/pmj39580%92.Lukyanov SA, Sergiyko SV, Ilyina TE. Post-transcriptional microRNAs in the diagnosis and personalization of treatment of patients with thyroid tumors: literature review. Perm Medical Journal 2022;39(5):80−92. (In Russ.). https://doi.org/10.17816/pmj39580%92.Lupo MA, Walts AE, Sistrunk JW et al. Multiplatform molecular test performance in indeter-minate thyroid nodules. Diagn Cytopathol 2020; 48(12):1254−1264. https://doi.org/10.1002/dc.24564.Lupo MA, Walts AE, Sistrunk JW et al. Multiplatform molecular test performance in indeter-minate thyroid nodules. Diagn Cytopathol 2020; 48(12):1254−1264. https://doi.org/10.1002/dc.24564.Sheu SY, Grabellus F, Schwertheim S et al. Differential miRNA expression profiles in variants of papillary thy-roid carcinoma and encapsulated follicular thyroid tumours. Br J Cancer 2010;102(2):376−382. https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6605493.Sheu SY, Grabellus F, Schwertheim S et al. Differential miRNA expression profiles in variants of papillary thy-roid carcinoma and encapsulated follicular thyroid tumours. Br J Cancer 2010;102(2):376−382. https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6605493.Gill A, Gundara JS, Ip JC et al. MicroRNA-222 and microRNA-146b are tissue and circu-lating biomarkers of recurrent papillary thyroid cancer. Cancer 2013;119(24):4358−4365. https://doi.org/10.1002/cncr.28254.Gill A, Gundara JS, Ip JC et al. MicroRNA-222 and microRNA-146b are tissue and circu-lating biomarkers of recurrent papillary thyroid cancer. Cancer 2013;119(24):4358−4365. https://doi.org/10.1002/cncr.28254.Stokowy T, Wojta´s B, Fujarewicz K et al. miRNAs with the potential to distinguish follicular thyroid carcinomas from be-nign follicular thyroid tumors: results of a meta-analysis. Horm Metab Res 2014;46(3):171–180. https://doi.org/10.1055/s-0033-1363264.Stokowy T, Wojta´s B, Fujarewicz K et al. miRNAs with the potential to distinguish follicular thyroid carcinomas from be-nign follicular thyroid tumors: results of a meta-analysis. Horm Metab Res 2014;46(3):171–180. https://doi.org/10.1055/s-0033-1363264.Celano M, Rosignolo F, Maggisano V et al. MicroRNAs as biomarkers in thyroid carcinoma. Int J Genomics 2017;2017:6496570. https://doi.org/10.1155/2017/6496570.Celano M, Rosignolo F, Maggisano V et al. MicroRNAs as biomarkers in thyroid carcinoma. Int J Genomics 2017;2017:6496570. https://doi.org/10.1155/2017/6496570.Abraham D, Jackson N, Gundara JS et al. MicroRNA profiling of sporadic and hereditary medullary thyroid cancer identifies predictors of nodal metastasis, prognosis, and potential therapeutic targets. Clin Cancer Res 2011;17(14):4772−4781. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-11-0242.Abraham D, Jackson N, Gundara JS et al. MicroRNA profiling of sporadic and hereditary medullary thyroid cancer identifies predictors of nodal metastasis, prognosis, and potential therapeutic targets. Clin Cancer Res 2011;17(14):4772−4781. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-11-0242.Santiago K, Wongworawat YC, Khan S. Differential MicroRNA-Signatures in Thyroid Cancer Subtypes. J Oncol 2020; 2020(6):1-14. https://doi.org/10.1155/2020/2052396.Santiago K, Wongworawat YC, Khan S. Differential MicroRNA-Signatures in Thyroid Cancer Subtypes. J Oncol 2020; 2020(6):1-14. https://doi.org/10.1155/2020/2052396.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.