urmjУральский медицинский журналUral Medical Journal2949-4389Ural State Medical University10.52420/2071-5943-2021-20-2-36-42urmj-772Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESОсобенности лимфоцитарного микроокружения в метастазирующей увеальной меланомеFeatures of the lymphocytic microenvironment in metastatic uveal melanomaШамановаА. Ю.ShamanovaA. Y.

Шаманова Анна Юрьевна, к.м.н.

г. Челябинск

Anna Y. Shamanova

Chelyabinsk

anna-sha@bk.ruКазачковЕ. Л.KazachkovE. L.

Казачков Евгений Леонидович, д.м.н., профессор

г. Челябинск

Evgenij L. Kazachkov, Professor, PhD

Chelyabinsk

doctorkel@mail.ruПановаИ. Е.PanovaI. Е.

Панова Ирина Евгеньевна, д.м.н., профессор

г. Челябинск

Irina E. Panova, Professor, PhD

Chelyabinsk

eyeren@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7807-8479ВаженинА. В.VazheninA. V.

Важенин Андрей Владимирович, академик РАН, профессор, д.м.н.

г. Челябинск

Andrey V. Vazhenin, Academician of the RAS, Professor, PhD

Chelyabinsk

onco74@chelonco.ruШамаеваТ. Н.ShamaevaТ. N.

Шамаева Татьяна Николаевна, к.п.н.

г. Челябинск

Tat'jana N. Shamaeva, PhD

Chelyabinsk

shamtan@mail.ruАлымовЕ. А.AlymovЕ. A.

Алымов Егор Андреевич

г. Челябинск

Egor A. Alymov

Chelyabinsk

shtangistega@mail.ruГБУЗ «Челябинский областной клинический центр онкологии и ядерной медицины»; ФГБОУ ВО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Минздрава РоссииРоссияChelyabinsk Regional Clinical Center of Oncology and Nuclear Medicine; South Ural State Medical UniversityRussian FederationФГБОУ ВО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Минздрава РоссииРоссияSouth Ural State Medical UniversityRussian FederationСПб филиал ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава РоссииРоссияS.N. Fyodorov Eye Microsurgery State Institution, St. Petersburg branchRussian FederationГБУЗ «Челябинский областной клинический центр онкологии и ядерной медицины»РоссияChelyabinsk Regional Clinical Center of Oncology and Nuclear MedicineRussian Federation2021140720212023642Copyright © Шаманова А.Ю., Казачков Е.Л., Панова И.Е., Важенин А.В., Шамаева Т.Н., Алымов Е.А., 20212021Шаманова А.Ю., Казачков Е.Л., Панова И.Е., Важенин А.В., Шамаева Т.Н., Алымов Е.А.Shamanova A.Y., Kazachkov E.L., Panova I.Е., Vazhenin A.V., Shamaeva Т.N., Alymov Е.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.umjusmu.ru/jour/article/view/772Введение

Введение. Увеальная меланома — злокачественное новообразование сосудистого тракта глаза. Предотвращение метастазирования данной опухоли является одной из главных задач увеличения показателей безрецидивной выживаемости пациентов. Несмотря на выраженную иммуносупрессивную активность клеток увеальной меланомы, ее лимфоцитарное микроокружение оказывает свое противоопухолевое воздействие.

Цель исследования — сравнить лимфоцитарное микроокружение первичных увеальных меланом и отдаленных метастазов (в печень).

Материалы и методы

Материалы и методы. Исследован тканевой материал меланомы хориоидеи после энуклеации и материал метастазов опухоли за период 2013-2018 гг. Проведено иммуногистохимическое исследование с использованием маркеров CD8, СD4, СD56 с целью качественной и количественной оценки лимфоцитов в строме опухоли.

Результаты

Результаты. Обнаружены различия в лимфоцитарной инфильтрации стромы увеальной меланомы и ее отдаленных метастазов. Статистически значимо большее представительство CD4, СD8-лимфоцитов и CD56 клеток в метастазах опухоли, чем в тканевых образцах первичной меланомы, с преобладанием CD4-лимфоцитов. Между количеством CD4-лимфоцитов и СD8-лимфоцитов зарегистрирована прямая высокая по силе корреляционная связь.

Обсуждение

Обсуждение. Злокачественные клетки активно модифицируют свое клеточное и стромально-сосудистое окружение, обеспечивая себе активный рост и размножение. Вопрос об иммунной реактивности клеток окружения в отношении увеальной меланомы остается дискуссионным. По нашим данным, согласующимся с рядом других работ, клетки увеальной меланомы не полностью уклоняются от иммунного ответа организма. Таким образом, определение возможных точек противоопухолевого воздействия может базироваться на подробном изучении микроокружения увеальной меланомы.

Выводы

Выводы. Обнаруженный в ходе нашего исследования выраженный лимфоцитарный инфильтрат в метастазах увеальной меланомы, по сравнению с первичной опухолью, указывает на активную иммунную реакцию организма на опухоль. Результаты нашей работы подтверждают важность дальнейшего изучения иммуноопосредованного противоопухолевого воздействия на увеальную меланому и необходимость исследования возможных подходов к иммунотерапии.

Introduction

Introduction. Uveal melanoma is a malignant neoplasm of the vascular tract of the eye. Prevention of metastasis of this tumor is one of the main tasks in order to increase the rates of relapse-free survival of patients. Despite the pronounced immunosuppressive activity of uveal melanoma cells, its lymphocytic microenvironment exerts its antitumor effect.

Aim of the study

Aim of the study. Compare the lymphocytic microenvironment of primary uveal melanomas and distant metastases (to the liver).

Мaterials and methods

Мaterials and methods. The tissue material of choroid melanoma after enucleation and the material of tumor metastases for the period 2013-2018 were studied. An immunohistochemical study was performed using CD8, CD4, and CD56 markers for the qualitative and quantitative assessment of lymphocytes in the tumor stroma.

Results

Results. Differences were found in the lymphocytic infiltration of the uveal melanoma stroma and its distant metastases. A statistically significantly greater representation of CD4, CD8-lymphocytes and CD56 cells in tumor metastases than in primary melanoma tissue samples, with CD4-lymphocytes predominant. A direct high-strength correlation was registered between the number of CD4-lymphocytes and CD8-lymphocytes.

Discussion

Discussion. Malignant cells actively modify their cellular and stromal-vascular environment, ensuring their active growth and reproduction. The question of the immune reactivity of the surrounding cells in relation to uveal melanoma remains debatable. According to our data, which is consistent with a number of other studies, uveal melanoma cells do not completely evade the body's immune response. Thus, the determination of possible points of antitumor exposure can be based on a detailed study of the microenvironment of uveal melanoma.

Conclusions

Conclusions. The pronounced lymphocytic infiltrate found in uveal melanoma metastases in comparison with the primary tumor indicates an active immune response of the body to the tumor. These results of our study confirm the importance of further studying the immune-mediated antitumor effect on uveal melanoma and the need to investigate possible approaches to immunotherapy.

меланома хориоидеилимфоцитыметастазы меланомы хориоидеиchoroid melanomalymphocytesmetastases of choroid melanomaReferencesClassification of tumours of the eye / edit. H. E. Grossniklaus, C. G. Eberhart, T. T. Kivela ; WHO. – 4th edition. – Lyon : IARC. – 2018. – 228 р.Classification of tumours of the eye / edit. H. E. Grossniklaus, C. G. Eberhart, T. T. Kivela ; WHO. – 4th edition. – Lyon : IARC. – 2018. – 228 р.Folberg, R. The prognostic value of tumor blood vessel morphology in primary uveal melanoma // Ophthalmology. – 1993. – Vol. 100 (9). – Р. 1389-98.Folberg, R. The prognostic value of tumor blood vessel morphology in primary uveal melanoma // Ophthalmology. – 1993. – Vol. 100 (9). – Р. 1389-98.Makitie, T. Microvascular loops and networks as prognostic indicators in choroidal and ciliary body melanomas // J Natl Cancer Inst. – 1999. – Vol. 91 (4). – Р. 359-67.Makitie, T. Microvascular loops and networks as prognostic indicators in choroidal and ciliary body melanomas // J Natl Cancer Inst. – 1999. – Vol. 91 (4). – Р. 359-67.Chen, X. Uveal melanoma cell staining for CD 34 and assessment of tumor vascularity // Invest Ophthalmol Vis Sci. – 2002. – Vol. 43 (8). – Р. 2533-9.Chen, X. Uveal melanoma cell staining for CD 34 and assessment of tumor vascularity // Invest Ophthalmol Vis Sci. – 2002. – Vol. 43 (8). – Р. 2533-9.Foss, A. J. Microvessel count predicts survival in uveal melanoma // Cancer Res. – 1996. – Vol. 56 (13). – Р. 2900-3.Foss, A. J. Microvessel count predicts survival in uveal melanoma // Cancer Res. – 1996. – Vol. 56 (13). – Р. 2900-3.Makitie, T. Microvascular density in predicting survival of patients with choroidal and ciliary body melanoma / Invest Ophthal.Vis Sci. – 1999. – Vol. 40 (11). – Р. 2471-80.Makitie, T. Microvascular density in predicting survival of patients with choroidal and ciliary body melanoma / Invest Ophthal.Vis Sci. – 1999. – Vol. 40 (11). – Р. 2471-80.Effect of Genistein on vasculogenic mimicry formation by human uveal melanoma cells / Cong R., Sun Q., Yang L. [et al.] // Exp Clin Cancer Res. – 2009. – Vol. 28 (1). – Р. 124. – Doi: 10.1186/1756-9966-28-124.Effect of Genistein on vasculogenic mimicry formation by human uveal melanoma cells / Cong R., Sun Q., Yang L. [et al.] // Exp Clin Cancer Res. – 2009. – Vol. 28 (1). – Р. 124. – Doi: 10.1186/1756-9966-28-124.Maniotis, A. J. Vascular channel formation by human melanoma cells in vivo and in vitro: vasculogenic mimicry / A. J. Maniotis, R. Folberg, A. Hess // Am J Pathol. – 1999. – Vol. 155. – Р. 739-752.Maniotis, A. J. Vascular channel formation by human melanoma cells in vivo and in vitro: vasculogenic mimicry / A. J. Maniotis, R. Folberg, A. Hess // Am J Pathol. – 1999. – Vol. 155. – Р. 739-752.Burnet, M. Cancer – a biological approach: III. Viruses associated with neoplastic conditions. IV. Practical applications // Br Med Journal. – 1957. – Vol. 1 (5023). – Р. 841-847.Burnet, M. Cancer – a biological approach: III. Viruses associated with neoplastic conditions. IV. Practical applications // Br Med Journal. – 1957. – Vol. 1 (5023). – Р. 841-847.Thomas, L. Delated hypersensitivity in health and disease. In: Cellular and humoral aspects of the hypersensitive states // Hoeber-Harper. – 1959. – P. 529-532.Thomas, L. Delated hypersensitivity in health and disease. In: Cellular and humoral aspects of the hypersensitive states // Hoeber-Harper. – 1959. – P. 529-532.Zhang, S. The functional and prognostic implications of regulatory T-cells in colorectal carcinoma / S. Zhang., J. Kelaria, J. Kerstetter // Journal Gastrointest. Oncol. – 2015. – Vol. 6. – Р. 307.Zhang, S. The functional and prognostic implications of regulatory T-cells in colorectal carcinoma / S. Zhang., J. Kelaria, J. Kerstetter // Journal Gastrointest. Oncol. – 2015. – Vol. 6. – Р. 307.Expression of PD-L1 and presence of CD8-positive T cells in pre-treatment specimens of locally advanced cervical cancer / E. K. Enwere, E. N. Kornaga, M.Dean [et al.] // Modern Pathology. – 2017. – Vol. 30, № 4. – Р. 577. – Doi: 10.1038/ modpathol.2016.221.Expression of PD-L1 and presence of CD8-positive T cells in pre-treatment specimens of locally advanced cervical cancer / E. K. Enwere, E. N. Kornaga, M.Dean [et al.] // Modern Pathology. – 2017. – Vol. 30, № 4. – Р. 577. – Doi: 10.1038/ modpathol.2016.221.Abbott, М. Cancer and the Immune System: The History and Background of Immunotherapy / М. Abbott, Y. Ustoyev // Seminars in Oncology Nursing. – 2019. – Vol. 35 (5). – Р. 150923. – Doi: 10.1016/j.soncn.2019.08.002.Abbott, М. Cancer and the Immune System: The History and Background of Immunotherapy / М. Abbott, Y. Ustoyev // Seminars in Oncology Nursing. – 2019. – Vol. 35 (5). – Р. 150923. – Doi: 10.1016/j.soncn.2019.08.002.Antigen — specific active immunotherapy for ovarian cancer / S. T. Paijens, N. Leffers, T. Daemen [et al.] // Cochrane Database Syst Rev. – 2018. – Vol. 9 (9). – Р. CD007287. – Doi.org/10.1002/14651858.CD007287.Antigen — specific active immunotherapy for ovarian cancer / S. T. Paijens, N. Leffers, T. Daemen [et al.] // Cochrane Database Syst Rev. – 2018. – Vol. 9 (9). – Р. CD007287. – Doi.org/10.1002/14651858.CD007287.Differential Activity of Nivolumab, Pembrolizumab and MPDL3280A according to the Tumor Expression of Programmed Death-Ligand-1 (PD-L1): Sensitivity Analysis of Trials in Melanoma, Lung and Genitourinary Cancers / L. Carbognin, S. Pilotto, M. Milella [et al.] // PloS One. – 2015. – Vol. 10 (6). – e0130142. – Doi:10.1371/journal.pone.0130142.Differential Activity of Nivolumab, Pembrolizumab and MPDL3280A according to the Tumor Expression of Programmed Death-Ligand-1 (PD-L1): Sensitivity Analysis of Trials in Melanoma, Lung and Genitourinary Cancers / L. Carbognin, S. Pilotto, M. Milella [et al.] // PloS One. – 2015. – Vol. 10 (6). – e0130142. – Doi:10.1371/journal.pone.0130142.Kim, D. W. Immunotherapy for Uveal Melanoma // D. W. Kim, J. Anderson, S. P. Patel // Melanoma Manag. – 2016. – Vol. 3 (2). – Р. 125-135. – Doi: 10.2217/mmt-2015-0006.Kim, D. W. Immunotherapy for Uveal Melanoma // D. W. Kim, J. Anderson, S. P. Patel // Melanoma Manag. – 2016. – Vol. 3 (2). – Р. 125-135. – Doi: 10.2217/mmt-2015-0006.Jindal, V. Role of immune checkpoint inhibitors and novel immunotherapies in uveal melanoma / Chin Clin Oncol. – 2018. – Vol. 7 (1). – Р. 8. – Doi: 10.21037/cco.2018.01.05.Jindal, V. Role of immune checkpoint inhibitors and novel immunotherapies in uveal melanoma / Chin Clin Oncol. – 2018. – Vol. 7 (1). – Р. 8. – Doi: 10.21037/cco.2018.01.05.A phase 2 study of tremelimumab in patients with advanced uveal melanoma / A. M. Joshua, J. G. Monzon, C. Mihalcioiu [et al.] // Melanoma Res. – 2015. – Vol. 25. – Р. 342-7. – Doi: 10.1097/CMR.0000000000000175.A phase 2 study of tremelimumab in patients with advanced uveal melanoma / A. M. Joshua, J. G. Monzon, C. Mihalcioiu [et al.] // Melanoma Res. – 2015. – Vol. 25. – Р. 342-7. – Doi: 10.1097/CMR.0000000000000175.Anti-PD-1 antibodies in metastatic uveal melanoma: a treatment option? / C. Bender, A. Enk, R. Gutzmer, J. C Hassel // Cancer Med. – 2017. – Vol. 6. – Р.1581-6. – Doi: 10.1002/cam4.887.Anti-PD-1 antibodies in metastatic uveal melanoma: a treatment option? / C. Bender, A. Enk, R. Gutzmer, J. C Hassel // Cancer Med. – 2017. – Vol. 6. – Р.1581-6. – Doi: 10.1002/cam4.887.Clinical outcomes in metastatic uveal melanoma treated with PD-1 and PD-L1 antibodies / A. P. Algazi, K. K. Tsai, A. N. Shoushtari [et al.] // Cancer 2016. – 122. – Р. 3344-53. – Doi: 10.1002/cncr.30258.Clinical outcomes in metastatic uveal melanoma treated with PD-1 and PD-L1 antibodies / A. P. Algazi, K. K. Tsai, A. N. Shoushtari [et al.] // Cancer 2016. – 122. – Р. 3344-53. – Doi: 10.1002/cncr.30258.The use of pembrolizumab for the treatment of metastatic uveal melanoma / L. A. Kottschade, R. R. McWilliams, S. N. Markovic [et al.] // Melanoma Res. – 2016. – Vol. 26. – Р. 300-3. – Doi: 10.1097/CMR.0000000000000242.The use of pembrolizumab for the treatment of metastatic uveal melanoma / L. A. Kottschade, R. R. McWilliams, S. N. Markovic [et al.] // Melanoma Res. – 2016. – Vol. 26. – Р. 300-3. – Doi: 10.1097/CMR.0000000000000242.Activity of anti-PD1 drugs in uveal melanoma patients / S. Piperno-Neumann, V. Servois, P. Mariani [et al.] // Journal of Clinical Oncology. – 2016. – Vol. 34. –15. – Р. 9588.Activity of anti-PD1 drugs in uveal melanoma patients / S. Piperno-Neumann, V. Servois, P. Mariani [et al.] // Journal of Clinical Oncology. – 2016. – Vol. 34. –15. – Р. 9588.Clinical activity and safety of pembrolizumab in ipilimumab pre-treated patients with uveal melanoma / I. Karydis, P. Y. Chan, M. Wheater [et al.] // Oncoimmunology. – 2016. – Vol. 5. – Р. e1143997. – Doi: 10.1080/2162402X.2016.1143997.Clinical activity and safety of pembrolizumab in ipilimumab pre-treated patients with uveal melanoma / I. Karydis, P. Y. Chan, M. Wheater [et al.] // Oncoimmunology. – 2016. – Vol. 5. – Р. e1143997. – Doi: 10.1080/2162402X.2016.1143997.Anti-PD1 treatment in metastatic uveal melanoma in the Netherlands / M. K. van der Kooij, A. Joosse, F. M. Speetjens [et al.] // Acta Oncol. – 2017. – Vol. 56. – Р.101-3. – Doi: 10.1080/0284186X.2016.1260773.Anti-PD1 treatment in metastatic uveal melanoma in the Netherlands / M. K. van der Kooij, A. Joosse, F. M. Speetjens [et al.] // Acta Oncol. – 2017. – Vol. 56. – Р.101-3. – Doi: 10.1080/0284186X.2016.1260773.Identification of an immunogenic subset of metastatic uveal melanoma / L. D. Rothermel, A. C. Sabesan, D. J. Stephens [et al.] // Clin Cancer Res. – 2016. – Vol. 22. – Р. 2237-49. – Doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-2294.Identification of an immunogenic subset of metastatic uveal melanoma / L. D. Rothermel, A. C. Sabesan, D. J. Stephens [et al.] // Clin Cancer Res. – 2016. – Vol. 22. – Р. 2237-49. – Doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-2294.Javed, A. Role of Natural Killer Cells in Uveal Melanoma / A. Javed, M. Milhem // Cancers (Basel). – 2020. – Vol. 12 (12). – Р. 3694. – Doi: 10.3390/cancers12123694.Javed, A. Role of Natural Killer Cells in Uveal Melanoma / A. Javed, M. Milhem // Cancers (Basel). – 2020. – Vol. 12 (12). – Р. 3694. – Doi: 10.3390/cancers12123694.Impact of macrophages on tumor growth characteristics in a murine ocular tumor model / M. M. Stei, K. U. Loeffler, C. Kurts [et al.] // Exp Eye Res. – 2016. – Vol. 151. – Р. 9-18. – Doi: 10.1016/j.exer.2016.07.008.Impact of macrophages on tumor growth characteristics in a murine ocular tumor model / M. M. Stei, K. U. Loeffler, C. Kurts [et al.] // Exp Eye Res. – 2016. – Vol. 151. – Р. 9-18. – Doi: 10.1016/j.exer.2016.07.008.Tumor-infiltrating macrophages (CD68(+) cells) and prognosis in malignant uveal melanoma / T. Makitie, P. Summanen, A. Tarkkanen, T. Kivelä // Invest Ophthalmol Vis Sci. – 2001. – Vol. 42 (7). – Р. 1414-21.Tumor-infiltrating macrophages (CD68(+) cells) and prognosis in malignant uveal melanoma / T. Makitie, P. Summanen, A. Tarkkanen, T. Kivelä // Invest Ophthalmol Vis Sci. – 2001. – Vol. 42 (7). – Р. 1414-21.Райхлин, Н. Т. Пролиферативная активность, степень злокачественности и прогноз при карциноидных опухолях легких / Н. Т. Райхлин, И. А. Букаева, Е .А. Смирнова // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. – 2012. – Т. 23, № 4. – С. 17–24.Райхлин, Н. Т. Пролиферативная активность, степень злокачественности и прогноз при карциноидных опухолях легких / Н. Т. Райхлин, И. А. Букаева, Е .А. Смирнова // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. – 2012. – Т. 23, № 4. – С. 17–24.Черданцева, Т. М. Патоморфология перитуморозной зоны при раке почки разной степени злокачественности / Т. М. Черданцева, И. П. Бобров, В. В. Климачев // Медицина в Кузбассе. – 2012. – Т. 11, № 1. – С. 27–31.Черданцева, Т. М. Патоморфология перитуморозной зоны при раке почки разной степени злокачественности / Т. М. Черданцева, И. П. Бобров, В. В. Климачев // Медицина в Кузбассе. – 2012. – Т. 11, № 1. – С. 27–31.Potential biomarker for checkpoint blockade immunotherapyand treatment strategy / Z. Y. Dong, S. P. Su, R. Q. Liao, [et al.] // Tumour Biol. – 2016. – Vol. 37. –P. 4251-4461.Potential biomarker for checkpoint blockade immunotherapyand treatment strategy / Z. Y. Dong, S. P. Su, R. Q. Liao, [et al.] // Tumour Biol. – 2016. – Vol. 37. –P. 4251-4461.Pembrolizumab as first-line treatment for metastatic uveal melanoma / E. Rossi, M.M. Pagliara, D. Orteschi, [et al.] // Cancer Immunol. Immunother. -2019.-68. – Р. 1179–1185. doi: 10.1007/s00262-019-02352-6.Pembrolizumab as first-line treatment for metastatic uveal melanoma / E. Rossi, M.M. Pagliara, D. Orteschi, [et al.] // Cancer Immunol. Immunother. -2019.-68. – Р. 1179–1185. doi: 10.1007/s00262-019-02352-6.Phase II DeCOG-study of ipilimumab in pretreated and treatment-naive patients with metastatic uveal melanoma / L. Zimmer, J. Vaubel, P. Mohr [et al.] // PLoS ONE. – 2015. – Vol. 10. – Р. e0118564. – Doi: 10.1371/journal.pone.0118564.Phase II DeCOG-study of ipilimumab in pretreated and treatment-naive patients with metastatic uveal melanoma / L. Zimmer, J. Vaubel, P. Mohr [et al.] // PLoS ONE. – 2015. – Vol. 10. – Р. e0118564. – Doi: 10.1371/journal.pone.0118564.Niederkorn, J. Y. Ocular Immune Privilege and Ocular Melanoma: Parallel Universes or Immunological Plagiarism? // Front. Immunol. – 2012. – Vol. 3. – 148. – Doi: 10.3389/fimmu.2012.00148.Niederkorn, J. Y. Ocular Immune Privilege and Ocular Melanoma: Parallel Universes or Immunological Plagiarism? // Front. Immunol. – 2012. – Vol. 3. – 148. – Doi: 10.3389/fimmu.2012.00148.Clinical, Histopathological and Cytogenetic Prognosticators in Uveal Melanoma–A Comprehensive Review / T. Berus, A. Halon, A. Markiewicz [et al.] // Anticancer. Res. – 2017. – 37. – Р. 6541–6549. – Doi: 10.21873/anticanres.12110.Clinical, Histopathological and Cytogenetic Prognosticators in Uveal Melanoma–A Comprehensive Review / T. Berus, A. Halon, A. Markiewicz [et al.] // Anticancer. Res. – 2017. – 37. – Р. 6541–6549. – Doi: 10.21873/anticanres.12110.Bronkhorst, I. H. Uveal Melanoma: The Inflammatory Microenvironment / I. H. Bronkhorst, M. J. Jager // J. Innate Immun. – 2012. – Vol. 4. – Р. 454–462. – Doi: 10.1159/000334576.Bronkhorst, I. H. Uveal Melanoma: The Inflammatory Microenvironment / I. H. Bronkhorst, M. J. Jager // J. Innate Immun. – 2012. – Vol. 4. – Р. 454–462. – Doi: 10.1159/000334576.Inflammatory cell infiltrates in advanced metastatic uveal melanoma / Y. Krishna, C. McCarthy, H. Kalirai, S. E. Coupland // Hum. Pathol. – 2017. – Vol. 66. – Р. 159–166. – Doi: 10.1016/j.humpath.2017.06.005.Inflammatory cell infiltrates in advanced metastatic uveal melanoma / Y. Krishna, C. McCarthy, H. Kalirai, S. E. Coupland // Hum. Pathol. – 2017. – Vol. 66. – Р. 159–166. – Doi: 10.1016/j.humpath.2017.06.005.The biology of micrometastases from uveal melanoma / N. J. Borthwick, J. Thombs, M. E. Polak [et al.] // J. Clin. Pathol. – 2011. – Vol. 64. – Р. 666–671. – Doi: 10.1136/jcp.2010.087999.The biology of micrometastases from uveal melanoma / N. J. Borthwick, J. Thombs, M. E. Polak [et al.] // J. Clin. Pathol. – 2011. – Vol. 64. – Р. 666–671. – Doi: 10.1136/jcp.2010.087999.Grossniklaus, H. E. Progression of ocular melanoma metastasis to the liver: The 2012 Zimmerman lecture // JAMA Ophthalmol. – 2013. – Vol. 131. – Р. 462-469. – Doi: 10.1001/jamaophthalmol.2013.2547Grossniklaus, H. E. Progression of ocular melanoma metastasis to the liver: The 2012 Zimmerman lecture // JAMA Ophthalmol. – 2013. – Vol. 131. – Р. 462-469. – Doi: 10.1001/jamaophthalmol.2013.2547

The authors declare that there are no conflicts of interest present.