urmjУральский медицинский журналUral Medical Journal2949-4389Ural State Medical University10.52420/2071-5943-2021-20-4-18-23urmj-812Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESГибридные оловоорганические соединения — модуляторы апоптотических процессов в печени при однократном и многократном введении крысам линии WistarHybrid organotin compounds — modulators of apoptotic processes in the liver when administered once and repeatedly to Wistar ratshttps://orcid.org/0000-0003-3104-827XДодоховаМ. А.DodokhovaM. A.

Маргарита Авдеевна Додохова — кандидат медицинских наук, доцент 

Ростов-на-Дону

Margarita A. Dodokhova — MD, Associate Professor 

Rostov-on-Don

dodohova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2796-9466КотиеваИ. М.KotievaI. M.

Инга Мовлиевна Котиева — доктор медицинских наук, профессор

Ростов-на-Дону

Inga M. Kotieva — Doctor of Science (Medicine), Professor

Rostov-on-Don

https://orcid.org/0000-0003-4625-6186СафроненкоА. В.SafronenkoА. V.

Андрей Владимирович Сафроненко — доктор медицинских наук, профессор 

Ростов-на-Дону

Andrej V. Safronenko — Doctor of Science (Medicine), Professor

Rostov-on-Don

https://orcid.org/0000-0003-0933-6363ТрепельВ. Г.TrepelV. G.

Вартан Григорьевич Трепель — кандидат медицинских наук 

Ростов-на-Дону

Vartan G. Trepel — MD

Rostov-on-Don

https://orcid.org/0000-0001-5123-5289Алхусейн–КулягиноваМ. С.Alkhuseyn–KulyaginovaM. S.

Маргарита Стефановна Алхусейн–Кулягинова

Ростов-на-Дону

Margarita S. Alkhuseyn–Kulyaginova 

Rostov-on-Don

https://orcid.org/0000-0002-7824-3382ШпаковскийД. Б.ShpakovskiyD. B.

Дмитрий Борисович Шпаковский — кандидат химических наук

Москва

Dmitrij B. Shpakovskiy — PhD in Chemistry

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-5489-3866МилаеваЕ. Р.MilaevaE. R.

Елена Рудольфовна Милаева — доктор химических наук, профессор

Москва

Elena R. Milaeva — Doctor of Science (Chemistry), Professor 

Moscow

ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава РоссииРоссияRostov State Medical UniversityRussian FederationФилиал ФГБУ «Информационно-методический центр по экспертизе, учету и анализу обращения средств медицинского применения» РосздравнадзораРоссияBranch of Informational and methodological center of expertise, accounting and analysis of medical products circulationRussian FederationМГУ имени М.В. ЛомоносоваРоссияLomonosov Moscow State UniversityRussian Federation2021091120212041823Copyright © Додохова М.А., Котиева И.М., Сафроненко А.В., Трепель В.Г., Алхусейн–Кулягинова М.С., Шпаковский Д.Б., Милаева Е.Р., 20212021Додохова М.А., Котиева И.М., Сафроненко А.В., Трепель В.Г., Алхусейн–Кулягинова М.С., Шпаковский Д.Б., Милаева Е.Р.Dodokhova M.A., Kotieva I.M., Safronenko А.V., Trepel V.G., Alkhuseyn–Kulyaginova M.S., Shpakovskiy D.B., Milaeva E.R.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.umjusmu.ru/jour/article/view/812

Введение. Цель исследования — оценка влияния гибридных оловоорганических соединений бис(3,5– ди–трет–бутил–4–гидроксифенилтиолат) диметилолова (Ме3) и ((3,5–ди–трет–бутил–4–гидроксифенилтиолат) трифенилолова (Ме5) на уровень маркеров окислительного стресса и апоптотических процессов в митохондрии при остром и субхроническом внутрижелудочном введении крысам линии Wistar (самки) в максимально переносимой дозе. Материалы и методы. Объекты изучения — гибридные оловоорганические соединения, введение которых осуществляли в максимально переносимой дозе 2000 мг/кг (Ме3) в группе I и 750 мг/кг (Ме5) — в группе II при однократном и многократном внутрижелудочном введении. Исследование проведено на 60 крысах Wistar (самки) весом 190–210 г. В митохондриальных образцах печени с помощью тест-систем методом иммуноферментного анализа определяли концентрацию цитохрома С (нг/г белка), каспазы–9 (нг/г белка), 8–гидрокси–2'–дезоксигуанозина (8– OHdG) (нг/г белка), малонового диальдегида (МДА) (нМ/г белка); биохимическим методом — количество белка (мг/мл) биуретовым методом. Результаты. Ме3 в обеих группах эксперимента проявил себя более выраженным антиоксидантом по сравнению с Ме5, который не проявлял своих антиоксидантных свойств. У животных I группы не отмечалось статистически достоверных отличий уровня МДА и Цит С по отношению к контрольной группе, не выявлено повреждения митДНК, но на 17% увеличилась активность К9. При введении Ме5 на 55,5% увеличилось значение показателя МДА, на 12,4% — 8–OHdG и на 66,2% — Цит С. В контрольной группе IV количество МДА как конечного продукта перекисного окисления липидов (ПОЛ) увеличилось на 13,6%, в контрольной группе V — на 22,5%. При введении Ме3 уровень Цит С был снижен на 23,5%, при введении Ме5, наоборот, незначительно повышен. Активность К9 была снижена в обеих опытных группах на 9,6% и 17,3% соответственно. Обсуждение. Гибридные ООС, содержащие фрагмент 2,6–ди–трет–бутилфенола, обладают двойственной структурой. Оловосодержащий компонент является прооксидантным, а радикал пространственно затрудненного фенола, наоборот, антиоксидантным. Именно различное соотношение описанных фрагментов в молекулах исследуемых субстанций, на наш взгляд, привело к появлению разной степени влияния на метаболизм митохондрий. Выводы. К дальнейшему исследованию в качестве противоопухолевых лекарственных агентов рекомендованы обе субстанции, модулирующие изменение окислительного стресса и активности апоптотических процессов.

Introduction. The aim of the study was to evaluate the effect of hybrid organotin compounds bis(3,5–di–tert–butyl–4–hydroxyphenylthiolate) dimethylol (Me3) and ((3,5–di–tert–butyl–4–hydroxyphenylthiolate) triphenylolol (Me5) on the level of markers of oxidative stress and apoptotic processes in the mitochondria during acute and subchronic intragastric administration to Wistar rats (females) in the maximum tolerated dose. Materials and methods. The objects of study were hybrid organotin compounds, the administration was carried out at the maximum tolerated dose of 2000 mg/kg (Me3) and 750 mg/kg (Me5) with a single and multiple intragastric administration. The study was conducted on 60 Wistar rats (females) weighing 190-210g. The concentration of cytochrome C (ng / g protein), caspase-9(ng / g protein), 8-hydroxy-2' — deoxyguanosine (8-OHdG) (ng/g protein), malondialdehyde (MDA) (nM / g protein)was determined in mitochondrial liver samples using test systems by enzyme immunoassay; by the biochemical method-the amount of protein (mg / ml) — by the biuretic method. Results. Me3 in both series of the experiment showed itself as a more pronounced antioxidant than Me5, which did not show its antioxidant properties. In group I animals, there were no statistically significant differences in the level of MDA and Cit C in relation to the control group, no mitDNA damage was detected, but K9 activity increased by 17%. With the introduction of Me5, the value of the MDA indicator increased by 55.5%, 8 — OHdG by 12.4% and Cit C by 66.2%. In group IV, the amount of MDA as the final product of lipid peroxidation (POL) increased by 13.6%, in group V by 22.5%. With the introduction of Me3, the level of Cit C was reduced by 23.5%, with the introduction of Me5, on the contrary, it was slightly increased. K9 activity was reduced in both experimental groups, by 9.6% and 17.3%, respectively. Discussion. Hybrid OOS containing a fragment of 2,6-di-tert-butylphenol have a dual structure. The tin-containing component is prooxidant, and the radical of the spatially hindered phenol, on the contrary, is antioxidant. It is the different ratio of the described fragments in the molecules of the substances under study, in our opinion, that led to the appearance of different degrees of influence on the metabolism of mitochondria. Conclusion. Both substances that modulate changes in oxidative stress and the activity of apoptotic processes are recommended for further research as antitumor medicinal agents.

оловоорганические соединенияострая токсичностьдоклинические исследованияпротивоопухолевые лекарственные препаратыorganotin compoundsacute toxicitypreclinical studiesantitumor drugsReferencesПатент на изобретение RU 2694547 C1, 16.07.2019. Заявка № 2018105419 от 13.02.2018. Средство, обладающее избирательным действием на опухолевые клетки, активирующее их апоптоз и препятствующее формированию их резистентности / Полуконова Н. В., Наволокин Н. А., Мудрак Д. А. и др.Патент на изобретение RU 2694547 C1, 16.07.2019. Заявка № 2018105419 от 13.02.2018. Средство, обладающее избирательным действием на опухолевые клетки, активирующее их апоптоз и препятствующее формированию их резистентности / Полуконова Н. В., Наволокин Н. А., Мудрак Д. А. и др.Механизмы цитотоксического действия оловоорганических соединений. / Милаева Е. Р., Додохова М. А., Шпаковский Д. Б., и др. // Биомедицина. 2021;17(2):88–99. DOI:10.33647/2074–5982–17–2–88–99.Механизмы цитотоксического действия оловоорганических соединений. / Милаева Е. Р., Додохова М. А., Шпаковский Д. Б., и др. // Биомедицина. 2021;17(2):88–99. DOI:10.33647/2074–5982–17–2–88–99.Оценка фармакотерапевтического потенциала оловоорганических соединений in vivo / Додохова М. А., Сафроненко А. В., Котиева И. М. и др. // Биофармацевтический журнал. 2021. Т.13. № 3. С.11–15.Оценка фармакотерапевтического потенциала оловоорганических соединений in vivo / Додохова М. А., Сафроненко А. В., Котиева И. М. и др. // Биофармацевтический журнал. 2021. Т.13. № 3. С.11–15.Some insight into the mode of cytotoxic action of organotin compounds with protective 2,6-di-tert-butylphenol fragments / Milaeva E. R., Shpakovsky D. B., Gracheva Y. A. et al. // J Organomet Chem. 2015;782:96-102. DOI:10.1016/j.jorganchem.2014.12.013.Some insight into the mode of cytotoxic action of organotin compounds with protective 2,6-di-tert-butylphenol fragments / Milaeva E. R., Shpakovsky D. B., Gracheva Y. A. et al. // J Organomet Chem. 2015;782:96-102. DOI:10.1016/j.jorganchem.2014.12.013.Milaeva E. R., Tyurin V. Yu. Hybrid metal complexes with opposed biological modes of action — promising selective drug candidates. // Pure and Applied Chemistry. 2017;89(8):1065-1088. DOI:10.1515/pac-2016-1130.Milaeva E. R., Tyurin V. Yu. Hybrid metal complexes with opposed biological modes of action — promising selective drug candidates. // Pure and Applied Chemistry. 2017;89(8):1065-1088. DOI:10.1515/pac-2016-1130.Antioxidative vs cytotoxic activities of organotin complexes bearing 2,6-di-tert-butylphenol moieties / Antonenko T. A., Shpakovsky D. B., Vorobyov M. A. et al. // Appl Organomet Chem. 2018;32(7):e4381. DOI:10.1002/aoc.4381.Antioxidative vs cytotoxic activities of organotin complexes bearing 2,6-di-tert-butylphenol moieties / Antonenko T. A., Shpakovsky D. B., Vorobyov M. A. et al. // Appl Organomet Chem. 2018;32(7):e4381. DOI:10.1002/aoc.4381.Оценка безопасности применения оловоорганических соединений как перспективных кандидатов в противоопухолевые лекарственные средства / Додохова М. А., Сафроненко А. В., Котиева И. М. и др. // Евразийский онкологический журнал. 2021. Т. 9. № S1. С. 525–526.Оценка безопасности применения оловоорганических соединений как перспективных кандидатов в противоопухолевые лекарственные средства / Додохова М. А., Сафроненко А. В., Котиева И. М. и др. // Евразийский онкологический журнал. 2021. Т. 9. № S1. С. 525–526.Исследование острой пероральной токсичности оловоорганических соединений, содержащих фрагмент 2,6-ди-трет-бутилфенола / Додохова М. А., Сафроненко А. В, Котиева И. М. и др. // Уральский медицинский журнал. 2021. 20(3): С. ##-##. DOI: 10.52420/2071-5943-2021-20-3-XX-XXИсследование острой пероральной токсичности оловоорганических соединений, содержащих фрагмент 2,6-ди-трет-бутилфенола / Додохова М. А., Сафроненко А. В, Котиева И. М. и др. // Уральский медицинский журнал. 2021. 20(3): С. ##-##. DOI: 10.52420/2071-5943-2021-20-3-XX-XXNovel selective anticancer agents based on Sn and Au complexes. Mini–review / Milaeva E. R., Shpakovsky D. B., Gracheva Yu A. et al. // Pure and Applied Chemistry, 2020, Vol.92, № 8, Р. 1201–1216.Novel selective anticancer agents based on Sn and Au complexes. Mini–review / Milaeva E. R., Shpakovsky D. B., Gracheva Yu A. et al. // Pure and Applied Chemistry, 2020, Vol.92, № 8, Р. 1201–1216.Milaeva Е., Shpakovsky D. Gracheva Yu., Antonenko T., Kharitonashvili E. Оrganic and organometallic derivatives of α-tocopherol mimetics as promising candidates for selective anticancer agents. // В сборнике EFMC International Symposium on Medicinal Chemistry, Любляна, 2018, с. 119.Milaeva Е., Shpakovsky D. Gracheva Yu., Antonenko T., Kharitonashvili E. Оrganic and organometallic derivatives of α-tocopherol mimetics as promising candidates for selective anticancer agents. // В сборнике EFMC International Symposium on Medicinal Chemistry, Любляна, 2018, с. 119.Захаров И. И., Савицкая М. А., Онищенко Г. Е. Проблема обратимости апоптотических процессов.// Биохимия. 2020. Т. 85. № 10. С. 1344–1360.Захаров И. И., Савицкая М. А., Онищенко Г. Е. Проблема обратимости апоптотических процессов.// Биохимия. 2020. Т. 85. № 10. С. 1344–1360.Luo Y, Ma J, Lu W. The Significance of Mitochondrial Dysfunction in Cancer. International Journal of Molecular Sciences. 2020; 21(16):5598. DOI:10.3390/ijms21165598Luo Y, Ma J, Lu W. The Significance of Mitochondrial Dysfunction in Cancer. International Journal of Molecular Sciences. 2020; 21(16):5598. DOI:10.3390/ijms21165598Вострикова С. М., Гринев А. Б., Гогвадзе В. Г. Активные формы кислорода и антиоксиданты в канцерогенезе и терапии опухолей. // Биохимия. 2020. Т. 85. № 10. С. 1474–1488.Вострикова С. М., Гринев А. Б., Гогвадзе В. Г. Активные формы кислорода и антиоксиданты в канцерогенезе и терапии опухолей. // Биохимия. 2020. Т. 85. № 10. С. 1474–1488.Synthesis and antioxidant activity of new organotin compounds excites the 2,6-di-tret-butylphenol fragment / Mukhatova E. M., Osipova V. P., Kolyada M. N. et al. // Doklady Akademii nauk. 2013;451(1):46-49 (In Russ). doi:10.7868/S0869565213190134.Synthesis and antioxidant activity of new organotin compounds excites the 2,6-di-tret-butylphenol fragment / Mukhatova E. M., Osipova V. P., Kolyada M. N. et al. // Doklady Akademii nauk. 2013;451(1):46-49 (In Russ). doi:10.7868/S0869565213190134.Synthesis, antiradical activity and in vitro cytotoxicity of novel organotin complexes based on 2,6-di-tert-butyl- 4-mercaptophenol / Shpakovsky D. B., Banti C. N., Mukhatova E. M. et al. // Dalton Trans. 2014;43(18):6880-6890. doi: 10.1039/C3DT53469C.Synthesis, antiradical activity and in vitro cytotoxicity of novel organotin complexes based on 2,6-di-tert-butyl- 4-mercaptophenol / Shpakovsky D. B., Banti C. N., Mukhatova E. M. et al. // Dalton Trans. 2014;43(18):6880-6890. doi: 10.1039/C3DT53469C.OECD Guideline for testing of chemicals. Acute Oral Toxicity –Fixed Dose Procedure No. 420. OECD Publishing, Paris, 2001.OECD Guideline for testing of chemicals. Acute Oral Toxicity –Fixed Dose Procedure No. 420. OECD Publishing, Paris, 2001.OECD, Test No. 425: Acute Oral Toxicity: Up–and–Down Procedure. OECD Guidelines for the Testing of Chemicals, Section 4, OECD Publishing, Paris, 2008. DOI:10.1787/9789264071049–en.OECD, Test No. 425: Acute Oral Toxicity: Up–and–Down Procedure. OECD Guidelines for the Testing of Chemicals, Section 4, OECD Publishing, Paris, 2008. DOI:10.1787/9789264071049–en.Методика вскрытия и извлечения органов лабораторных животных (крысы) / Коптяева К. Е., Мужикян А. А., Гущин Я. А. и др. // Лабораторные животные для научных исследований. 2018;(2):71–92. DOI:10.29296/2618723X–2018–02–08Методика вскрытия и извлечения органов лабораторных животных (крысы) / Коптяева К. Е., Мужикян А. А., Гущин Я. А. и др. // Лабораторные животные для научных исследований. 2018;(2):71–92. DOI:10.29296/2618723X–2018–02–08Егорова М. В., Афанасьев С. А. Выделение митохондрий из клеток и тканей животных и человека: современные методические приемы. // Сибирский медицинский журнал — 2011.— Т. 26, № 1–1. — С. 22–28.Егорова М. В., Афанасьев С. А. Выделение митохондрий из клеток и тканей животных и человека: современные методические приемы. // Сибирский медицинский журнал — 2011.— Т. 26, № 1–1. — С. 22–28.Шлапакова Т. И., Костин Р. К., Тягунова Е. Е. Активные формы кислорода: участие в клеточных процессах и развитии патологии. // Биоорганическая химия. 2020. Т. 46. № 5. С. 466-485.Шлапакова Т. И., Костин Р. К., Тягунова Е. Е. Активные формы кислорода: участие в клеточных процессах и развитии патологии. // Биоорганическая химия. 2020. Т. 46. № 5. С. 466-485.Лысенко В. И. Оксидативный стресс как неспецифический фактор патогенеза органных повреждений (обзор литературы и собственных исследований) // Медицина неотложных состояний. 2020. Т. 16. № 1. С. 24-35.Лысенко В. И. Оксидативный стресс как неспецифический фактор патогенеза органных повреждений (обзор литературы и собственных исследований) // Медицина неотложных состояний. 2020. Т. 16. № 1. С. 24-35.Молекулярные маркеры каспаза-зависимого имитохондриального апоптоза: роль вразвитии патологии / Дятлова А. С., Дудков А. В., Линькова Н. С., Хавинсон В. Х. //Успехи современной биологии. 2018. Том. 138. № 2. С. 126-137.Молекулярные маркеры каспаза-зависимого имитохондриального апоптоза: роль вразвитии патологии / Дятлова А. С., Дудков А. В., Линькова Н. С., Хавинсон В. Х. //Успехи современной биологии. 2018. Том. 138. № 2. С. 126-137.Изменения активности НАДН оксидазы и выхода цитохрома из внутренней мембраны митохондрий при автоокислении и перекисном окислении липидов при ишемии / Ахмедова С. Э. К., Джаббарова Г. М. К., Мирзакулов С. О. и др. // Universum: химия и биология. 2020. № 11-1 (77). С. 24-28.Изменения активности НАДН оксидазы и выхода цитохрома из внутренней мембраны митохондрий при автоокислении и перекисном окислении липидов при ишемии / Ахмедова С. Э. К., Джаббарова Г. М. К., Мирзакулов С. О. и др. // Universum: химия и биология. 2020. № 11-1 (77). С. 24-28.Васильева И. Н., Беспалов В. Г. Доклиническое и клиническое изучение внеклеточной ДНК при онкологических и других заболеваниях, связанных с нарушением апоптоза. // Вопросы онкологии. 2018. Т. 64. № 3. С. 435-439Васильева И. Н., Беспалов В. Г. Доклиническое и клиническое изучение внеклеточной ДНК при онкологических и других заболеваниях, связанных с нарушением апоптоза. // Вопросы онкологии. 2018. Т. 64. № 3. С. 435-439Влияния окисленной внеклеточной днк на повреждение днк и активацию транскрипции генов, регулирующих репарацию ДНК и апоптоз в клетках линии астроцитомы человека / Назаретян А. Ш., Малиновская Е. М., Филев А. Д., и др. // Медицинская генетика. 2020. Т. 19. № 6 (215). С. 96-99.Влияния окисленной внеклеточной днк на повреждение днк и активацию транскрипции генов, регулирующих репарацию ДНК и апоптоз в клетках линии астроцитомы человека / Назаретян А. Ш., Малиновская Е. М., Филев А. Д., и др. // Медицинская генетика. 2020. Т. 19. № 6 (215). С. 96-99.Каспаза-2 — онкосупрессор и регулятор метаболизма: что день грядущий нам готовит? / Егоршина А. Ю., Замараев А. В., Лаврик И. Н., и др. // Молекулярная биология. 2018. Т. 52. № 5. С. 750-763.Каспаза-2 — онкосупрессор и регулятор метаболизма: что день грядущий нам готовит? / Егоршина А. Ю., Замараев А. В., Лаврик И. Н., и др. // Молекулярная биология. 2018. Т. 52. № 5. С. 750-763.Mitochondrial Dysfunction at the Center of Cancer Therapy Hsin Yao Chiu, Emmy Xue Yun Tay, Derrick Sek Tong Ong, and Reshma Taneja. // Antioxidants & Redox Signaling.Feb 2020.309-330.http://doi.org/10.1089/ars.2019.7898.Mitochondrial Dysfunction at the Center of Cancer Therapy Hsin Yao Chiu, Emmy Xue Yun Tay, Derrick Sek Tong Ong, and Reshma Taneja. // Antioxidants & Redox Signaling.Feb 2020.309-330.http://doi.org/10.1089/ars.2019.7898.Процесс апоптоза опухолевых клеток при воздействии орексинов / Дятлова А. С., Новикова Н. С., Деревцова К. З., Корнева Е. А. // Медицинская иммунология. 2021. Т. 23. № 3. С. 421-438.Процесс апоптоза опухолевых клеток при воздействии орексинов / Дятлова А. С., Новикова Н. С., Деревцова К. З., Корнева Е. А. // Медицинская иммунология. 2021. Т. 23. № 3. С. 421-438.Влияние варианта развития меланомы В16/f10 на содержание цитохрома с в митохондриях различных органов самок мышей / Франциянц Е. М., Нескубина И. В., Черярина Н. Д. и др. // Ученые записки СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. 2020. Т. 27. № 4. С. 46-52.Влияние варианта развития меланомы В16/f10 на содержание цитохрома с в митохондриях различных органов самок мышей / Франциянц Е. М., Нескубина И. В., Черярина Н. Д. и др. // Ученые записки СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. 2020. Т. 27. № 4. С. 46-52.Марусова Т. А., Иготти М. В. Метаболизм глюкозы раковых клеток как мишень в противоопухолевой терапии. // Цитология. 2020. Т. 62. № 11. С. 773-781.Марусова Т. А., Иготти М. В. Метаболизм глюкозы раковых клеток как мишень в противоопухолевой терапии. // Цитология. 2020. Т. 62. № 11. С. 773-781.Калинина Е. В., Гаврилюк Л. А. Синтез глутатиона в опухолевых клетках. // Биохимия. 2020. Т. 85. № 8. С. 1051- 1065.Калинина Е. В., Гаврилюк Л. А. Синтез глутатиона в опухолевых клетках. // Биохимия. 2020. Т. 85. № 8. С. 1051- 1065.Oxidative stress is tightly regulated by cytochrome c phosphorylation and respirasome factors in mitochondria / Guerra– Castellano A., Díaz–Quintana A., Pérez–MejíasG. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2018. — Vol. 115, № 31. — P. 7955– 7960. DOI:10.1073/pnas.1806833115.Oxidative stress is tightly regulated by cytochrome c phosphorylation and respirasome factors in mitochondria / Guerra– Castellano A., Díaz–Quintana A., Pérez–MejíasG. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2018. — Vol. 115, № 31. — P. 7955– 7960. DOI:10.1073/pnas.1806833115.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.