urmjУральский медицинский журналUral Medical Journal2949-4389Ural State Medical University10.52420/2071-5943-2021-20-3-73-77urmj-833Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESИсследование острой пероральной токсичности оловоорганических соединений, содержащих фрагмент 2,6-ди-трет-бутилфенолаStudy of acute oral toxicity of organotin compounds containing a 2,6-di-tert-butylphenol fragmenthttps://orcid.org/0000-0003-3104-827XДодоховаМ. А.DodokhovaM. A.

Додохова Маргарита Авдеевна, к.м.н., доцент

г. Ростов-на-Дону

Margarita A. Dodokhova, MD, Associate Professor

Rostov-on-Don

dodohova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4625-6186СафроненкоА. В.SafronenkoA. V.

Сафроненко Андрей Владимирович, д.м.н., профессор

г. Ростов-на-Дону

Аndrey V.Safronenko, PhD, Professor

Rostov-on-Don

https://orcid.org/0000-0002-2796-9466КотиеваИ. М.KotievaI. M.

Котиева Инга Мовлиевна, д.м.н., профессор

г. Ростов-на-Дону

Inga M. Kotieva, PhD, Professor

Rostov-on-Don

https://orcid.org/0000-0002-7553-6550КомароваЕ. Ф.KomarovaE. F.

Комарова Екатерина Федоровна, д.б.н.

г. Ростов-на-Дону

Ekaterina F. Komarova, Ph.D. in biology

Rostov-on-Don

https://orcid.org/0000-0003-0933-6363ТрепельВ. Г.TrepelV. G.

Трепель Вартан Григорьевич, к.м.н.

г. Ростов-на-Дону

Vartan G. Trepel, MD

Rostov-on-Don

https://orcid.org/0000-0001-5123-5289Алхусейн-КулягиноваМ. С.Alkhuseyn-KulyaginovaM. S.

Алхусейн-Кулягинова Маргарита Стефановна

г. Ростов-на-Дону

Margarita S. Alkhuseyn-Kulyaginova

Rostov-on-Don

https://orcid.org/0000-0002-7824-3382ШпаковскийД. Б.ShpakovskiyD. B.

Шпаковский Дмитрий Борисович, к.х.н.

г. Москва

Dmitrij B. Shpakovskiy, Candidate of Chemical Sciences

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-5489-3866МилаеваЕ. Р.MilaevaE. R.

Милаева Елена Рудольфовна, д.х.н., профессор

г. Москва

Elena R. Milaeva, Ph.D. in chemistry, Professor

Moscow

ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава РоссииРоссияRostov State Medical UniversityRussian FederationФилиал ФГБУ «Информационно-методический центр по экспертизе, учету и анализу обращения средств медицинского применения» РосздравнадзораРоссияBranch of Informational and methodological center of expertise, accounting and analysis of medical products circulationRussian FederationФГБОУ ВО МГУ имени М. В. ЛомоносоваРоссияM. V. Lomonosov Moscow State UniversityRussian Federation2021101120212037377Copyright © Додохова М.А., Сафроненко А.В., Котиева И.М., Комарова Е.Ф., Трепель В.Г., Алхусейн-Кулягинова М.С., Шпаковский Д.Б., Милаева Е.Р., 20212021Додохова М.А., Сафроненко А.В., Котиева И.М., Комарова Е.Ф., Трепель В.Г., Алхусейн-Кулягинова М.С., Шпаковский Д.Б., Милаева Е.Р.Dodokhova M.A., Safronenko A.V., Kotieva I.M., Komarova E.F., Trepel V.G., Alkhuseyn-Kulyaginova M.S., Shpakovskiy D.B., Milaeva E.R.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.umjusmu.ru/jour/article/view/833

Цель исследования — оценка безопасности применения в качестве фармацевтических субстанций оловоорганических соединений, содержащих фрагмент 2,6-ди-трет-бутилфенола, при внутрижелудочном введении аутбредным крысам линии Wistar (самки). Материалы и методы. Объектами исследования явились три оловоорганических соединения: ((3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенилтиолат) трифенилолова (Ме-5), (3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенилтиолат) триметилолова (Ме-4), бис(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенилтиолат) диметилолова (Ме-3). Исследование острой токсичности проведено на 106 крысах Wistar (самки) весом 190-210 г методами «фиксированной дозы» и «вверх и вниз» по протоколам OECD. Результаты. Согласно гармонизированной системе классификации опасности и маркировки химической продукции (СГС), исследованные оловоорганические соединения следует отнести к следующим классам токсичности: Ме-5 — IV, Ме-3 — V, Ме-4 — II. Средне летальная доза при внутрижелудочном введении для Ме-5 LD50= 955.0 ± 58.3 мг/кг, значение LD50 для Ме3 условно принято много более 2000 мг/кг, для Ме-4 лежит в диапазоне от 5 до 50 мг/кг. Обсуждение. Модификация молекул оловоорганических соединений в ходе направленного синтеза открывает широкие перспективы для создания противоопухолевых препаратов нового класса. В ходе экспериментального исследования выявлены закономерности взаимосвязи «структура–токсичность» органических производных олова: ведение 2,6-ди-трет-бутилфенольной группы значительно снижает токсичность по сравнению с соответствующими исходными субстанциями; метильные производные более токсичны, чем их фенильные аналоги. Соединения IV и V класса токсичности по СГС могут рассматриваться как кандидаты-лидеры для перспективных доклинических исследований в области экспериментальной онкологии. Выводы. К дальнейшему исследованию в качестве противоопухолевых лекарственных агентов рекомендованы субстанции Ме-3 и Ме-5, обладающие наибольшей безопасностью при внутрижелудочном применении.

The aim of the study was to evaluate the safety of the use of organotin compounds containing a fragment of 2,6-di-tert-butylphenol as pharmaceutical substances when administered intragastrically to Wistar outbred rats (females). Material and methods. The objects of the study were three organotin compounds: ((3,5-di-tertbutyl-4-hydroxyphenylthiolate) triphenyltin (Me-5), (3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenylthiolate)trimethyltin (Me-4), bis(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenylthiolate) dimethyltin (Me-3). Acute toxicity study were performed on 106 Wistar rats (female) weighing 190-210 g by "fixed dose" and "up and down" methods according to the OECD protocols. Results. According to the harmonized system of hazard classification and labeling of chemical products (GHS) the studied organotin compounds should be assigned to the following toxicity classes: Me-5 — IV, Me-3 — V, Me-4 — II. Average lethal dose in intragastric administration for Me-5 is LD50 = 955.0 ± 58.3 mg/kg, the value of LD50 for Me-3 is conventionally assumed to be much more than 2000 mg/kg, for Me-4 is in the range of 5 to 50 mg/kg. Discussion. The modification of tin-organic molecules in the course of directed synthesis opens broad prospects for the creation of a new class of anticancer drugs. In the course of the experimental study, the regularities of the "structure-toxicity" relationship of organic tin derivatives were revealed: the introduction of the 2,6-di-tert-butylphenol group significantly reduces toxicity compared to the corresponding initial substances; methyl derivatives are more toxic than their phenyl analogues. Compounds of GHS toxicity classes IV and V can be considered as leading candidates for promising preclinical studies in the field of experimental oncology. Conclusion. Substances of Me-3 and Me-5, which have the highest safety for intragastric use, were recommended for further study as antitumor drug agents.

оловоорганические соединенияострая токсичностьдоклинические исследованияпротивоопухолевые лекарственные препаратыorganotin compoundsacute toxicitypreclinical studiesanticancer drugsReferencesAnti-cancer activity of di- and tri-organotin(IV) compounds with D-(+)-Galacturonic acid on human tumor cells / A. Attanzio, M. Ippolito, M. A. Girasolo [et al.] // Inorg Biochem. – 2018. – Vol. 188. – Р. 102-112. – Doi: 10.1016/j.jinorgbio.2018.04.006.Anti-cancer activity of di- and tri-organotin(IV) compounds with D-(+)-Galacturonic acid on human tumor cells / A. Attanzio, M. Ippolito, M. A. Girasolo [et al.] // Inorg Biochem. – 2018. – Vol. 188. – Р. 102-112. – Doi: 10.1016/j.jinorgbio.2018.04.006.Structure-activity relationships of new Organotin(IV) anticancer agents and their cytotoxicity profile on HL-60, MCF-7 and HeLa human cancer cell lines / H. Ullah, V. Previtali, H. B. Mihigo [et al.] // Eur J Med Chem. – 2019. – Vol. 181. – Р. 111544. – Doi: 10.1016/j.ejmech.2019.07.047.Structure-activity relationships of new Organotin(IV) anticancer agents and their cytotoxicity profile on HL-60, MCF-7 and HeLa human cancer cell lines / H. Ullah, V. Previtali, H. B. Mihigo [et al.] // Eur J Med Chem. – 2019. – Vol. 181. – Р. 111544. – Doi: 10.1016/j.ejmech.2019.07.047.Cytotoxic Activity of Organotin(IV) Derivatives with Triazolopyrimidine Containing Exocyclic Oxygen Atoms / A. Attanzio, S. D'Agostino, R. Busà [et al.] // Molecules. – 2020. – Vol. 25 (4). – Р. E859. – Doi: 10,3390/молекулы25040859.Cytotoxic Activity of Organotin(IV) Derivatives with Triazolopyrimidine Containing Exocyclic Oxygen Atoms / A. Attanzio, S. D'Agostino, R. Busà [et al.] // Molecules. – 2020. – Vol. 25 (4). – Р. E859. – Doi: 10,3390/молекулы25040859.Gielen, M. Organotin Compounds: From Kinetics to Stereochemistry and Antitumour Activities / M. Gielen, M. Biesemans, R. Willem // Appl Organomet Chem. – 2005. – Vol. 19 (4). – Р. 440-450. – Doi: 10.1002/aoc.771.Gielen, M. Organotin Compounds: From Kinetics to Stereochemistry and Antitumour Activities / M. Gielen, M. Biesemans, R. Willem // Appl Organomet Chem. – 2005. – Vol. 19 (4). – Р. 440-450. – Doi: 10.1002/aoc.771.Tin Chemistry Fundamentals, Frontiers, and Applications / A. G. Davies, M. Gielen, K. H. Pannell, E. R. T. Tiekink // Wiley. – 2008. – 752 p.Tin Chemistry Fundamentals, Frontiers, and Applications / A. G. Davies, M. Gielen, K. H. Pannell, E. R. T. Tiekink // Wiley. – 2008. – 752 p.Anti-proliferative and antitumor activity of organotin(IV) compounds. An overview of the last decade and future perspectives / C. N. Banti, S. K. Hadjikakou, T. Sismanoglu, N. Hadjiliadis // J Inorg Biochem. – 2019. – Vol. 194. – Р. 114-152. – Doi: 10.1016/j.jinorgbio.2019.02.003.Anti-proliferative and antitumor activity of organotin(IV) compounds. An overview of the last decade and future perspectives / C. N. Banti, S. K. Hadjikakou, T. Sismanoglu, N. Hadjiliadis // J Inorg Biochem. – 2019. – Vol. 194. – Р. 114-152. – Doi: 10.1016/j.jinorgbio.2019.02.003.Antioxidative vs cytotoxic activities of organotin complexes bearing 2,6-di-tert-butylphenol moieties / T. A. Antonenko, D. B. Shpakovsky, M. A. Vorobyov [et al.] // Appl Organomet Chem. – 2018. – Vol. 32 (7). – Р. e4381. – Doi:10.1002/aoc.4381.Antioxidative vs cytotoxic activities of organotin complexes bearing 2,6-di-tert-butylphenol moieties / T. A. Antonenko, D. B. Shpakovsky, M. A. Vorobyov [et al.] // Appl Organomet Chem. – 2018. – Vol. 32 (7). – Р. e4381. – Doi:10.1002/aoc.4381.Synthesis, antiradical activity and in vitro cytotoxicity of novel organotin complexes based on 2,6-di-tert-butyl-4-mercaptophenol / D. B. Shpakovsky, C. N. Banti, E. M. Mukhatova [et al.] // Dalton Trans. – 2014. – Vol. 43 (18). – Р. 6880-90. – Doi: 10.1039/c3dt53469c.Synthesis, antiradical activity and in vitro cytotoxicity of novel organotin complexes based on 2,6-di-tert-butyl-4-mercaptophenol / D. B. Shpakovsky, C. N. Banti, E. M. Mukhatova [et al.] // Dalton Trans. – 2014. – Vol. 43 (18). – Р. 6880-90. – Doi: 10.1039/c3dt53469c.Some insight into the mode of cytotoxic action of organotin compounds with protective 2,6-di-tert-butylphenol fragments / E. R. Milaeva, D. B. Shpakovsky, Y. A. Gracheva [et al.] // J Organomet Chem. – 2015. – Vol. 782. – Р. 96-102. – Doi:10.1016/j.jorganchem.2014.12.013.Some insight into the mode of cytotoxic action of organotin compounds with protective 2,6-di-tert-butylphenol fragments / E. R. Milaeva, D. B. Shpakovsky, Y. A. Gracheva [et al.] // J Organomet Chem. – 2015. – Vol. 782. – Р. 96-102. – Doi:10.1016/j.jorganchem.2014.12.013.Milaeva, E. R. Hybrid metal complexes with opposed biological modes of action – promising selective drug candidates / E. R. Milaeva, V. Yu. Tyurin // Pure and Applied Chemistry. – 2017. – Vol. 89 (8). – Р. 1065-1088. – Doi:10.1515/pac-2016-1130.Milaeva, E. R. Hybrid metal complexes with opposed biological modes of action – promising selective drug candidates / E. R. Milaeva, V. Yu. Tyurin // Pure and Applied Chemistry. – 2017. – Vol. 89 (8). – Р. 1065-1088. – Doi:10.1515/pac-2016-1130.Novel selective anticancer agents based on Sn and Au complexes. Mini-review / E. R. Milaeva, D. B. Shpakovsky, Yu A. Gracheva [et al.] // Pure and Applied Chemistry. – 2020. – Vol. 92 (8). – Р. 1201-1216. – Doi: 10.1515/pac-2019-1209.Novel selective anticancer agents based on Sn and Au complexes. Mini-review / E. R. Milaeva, D. B. Shpakovsky, Yu A. Gracheva [et al.] // Pure and Applied Chemistry. – 2020. – Vol. 92 (8). – Р. 1201-1216. – Doi: 10.1515/pac-2019-1209.Protective effect of meso-tetrakis-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl) porphyrin on the in vivo impact of trimethyltin chloride on the antioxidative defense system / E. R. Milaeva, V. Yu. Tyurin, Y. A. Gracheva [et al.] // Bioinorg Chem Appl. – 2006. – Vol. 2006. – Р. 64927. – Doi: 10.1155/BCA/2006/64927.Protective effect of meso-tetrakis-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl) porphyrin on the in vivo impact of trimethyltin chloride on the antioxidative defense system / E. R. Milaeva, V. Yu. Tyurin, Y. A. Gracheva [et al.] // Bioinorg Chem Appl. – 2006. – Vol. 2006. – Р. 64927. – Doi: 10.1155/BCA/2006/64927.OECD Guideline for testing of chemicals. Acute Oral Toxicity -Fixed Dose Procedure No. 420. OECD Publishing, Paris, 2001.OECD Guideline for testing of chemicals. Acute Oral Toxicity -Fixed Dose Procedure No. 420. OECD Publishing, Paris, 2001.OECD, Test No. 425: Acute Oral Toxicity: Up-and-Down Procedure. OECD Guidelines for the Testing of Chemicals, Section 4, OECD Publishing, Paris, 2008. – Doi:10.1787/9789264071049-en.OECD, Test No. 425: Acute Oral Toxicity: Up-and-Down Procedure. OECD Guidelines for the Testing of Chemicals, Section 4, OECD Publishing, Paris, 2008. – Doi:10.1787/9789264071049-en.Прозоровский, В. Б. Практическое пособие по ускоренному определению средних эффективных доз и концентраций биологически активных веществ / Общество духовной и психической культуры. – Байкальск, 1994. – 46 с.Prozorovskiy, V. B. Practical guide for the accelerated determination of the average effective doses and concentrations of biologically active substances / Obshchestvo dukhovnoy i psikhicheskoy kul'tury. – Baykal'sk, 1994. – 46 (in Russ.).Ширяев, В. И. Оловоорганические соединения как инсектоакарициды // Агрохимия. – 2010 .– № 3. – С. 83-94Shiryaev, V. I. Organotin compounds as insectoacaricides / Agrokhimiya. – 2010. – № 3. – Р. 83-94 (in Russ.)

The authors declare that there are no conflicts of interest present.