Маркеры деградации внеклеточного матрикса при преждевременном разрыве плодных оболочек

Цель — комплексное изучение сывороточных и гомогенатных уровней матриксной металлопротеиназы 9-го типа (MMP-9), ее тканевого ингибитора (TIMP-1) и пропептида проколлагена 1-го типа (PICP) у пациенток с преждевременным разрывом плодных оболочек (ПРПО) для оценки их диагностической и патогенетической значимости, а также их корреляции с клиническими и морфологическими параметрами.

Материалы и методы. Проведено проспективное исследование «случай — контроль». В основную группу вошло 25 пациенток с ПРПО и преждевременными родами в сроке 22–33⁶ недель; группу контроля — 50 женщин со срочными родами в сроке 37–41⁶ недель. Методом иммуноферментного анализа определены уровни MMP-9, TIMP-1 и PICP в сыворотке крови и супернатанте гомогената. Результаты. У пациенток с ПРПО выявлен статистически значимый дисбаланс в системе MMP-9/ TIMP-1 по сравнению с контрольной группой. Медианный уровень MMP-9 выше в основной группе (50,52 нг/ мл против 43,67 нг/мл; p < 0,050), TIMP-1 ниже — (44,74 нг/мл против 51,15 нг/мл; p < 0,050). Индекс MMP-9/ TIMP-1 значимо выше в группе ПРПО (1,13 против 0,85; p < 0,010). Уровень PICP демонстрировал разнонаправленную динамику. Выявлена прямая связь между индексом MMP-9/TIMP-1 и наличием гистологического хориоамнионита (r = 0,670; p < 0,050).

Заключение. Полученные данные указывают на системный дисбаланс протеолиза при ПРПО, коррелирующий с локальным воспалением. Комбинированный анализ MMP-9, TIMP-1 и PICP в сыворотке крови и гомогенате плодных оболочек представляет собой перспективный инструмент для оценки риска и понимания патогенеза ПРПО. 

1. Gorczyca K, Kozioł MM, Kimber-Trojnar Ż, Kępa J, Satora M, Rekowska AK, et al. Premature rupture of membranes and changes in the vaginal microbiome — Probiotics. Reproductive Biology. 2024;24(3):100899. DOI: https://doi.org/10.1016/j.repbio.2024.100899.

2. Garg A, Jaiswal A. Evaluation and management of premature rupture of membranes: A review article. Cureus. 2023;15(3):e36615. DOI: https://doi.org/10.7759/cureus.36615.

3. Menon R, Richardson LS, Lappas M. Fetal membrane architecture, aging and inflammation in pregnancy and parturition. Placenta. 2019;79:40–45. DOI: https://doi.org/10.1016/j.placenta.2018.11.003.

4. Baisova AR, Amiraslanov EY, Frankevich VE, Chagovets VV, Tyutyunnik VL. Modern concepts of the etiology and pathogenesis of premature rupture of membranes. Obstetrics and Gynecology. 2023;(10):21–27. (In Russ.). DOI: https://doi.org/10.18565/aig.2023.199.

5. Bautista-Bautista G, Salguero-Zacarias S, Villeda-Gabriel G, García-López G, Osorio-Caballero M, Palafox-Vargas ML, et al. Escherichia coli induced matrix metalloproteinase-9 activity and type IV collagen degradation is regulated by progesterone in human maternal decidual. BMC Pregnancy Childbirth. 2024;24(1):645. DOI: https://doi.org/10.1186/s12884-024-06847-8.

6. Menon R, Richardson LS. Preterm prelabor rupture of the membranes: A disease of the fetal membranes. Seminars in Perinatology. 2017;41(7):409–419. DOI: https://doi.org/10.1053/j.semperi.2017.07.012.

7. Yang ST, Wang PH. Preterm premature rupture of membranes (PPROM) and secondary intra-amniotic infection/inflammation. Taiwanese Journal of Obstetrics and Gynecology. 2023;62(1):187–188. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tjog.2022.09.007.

8. Lei H, Furth EE, Kalluri R, Chiou T, Tilly KI, Tilly JL, et al. A program of cell death and extracellular matrix degradation is activated in the amnion before the onset of labor. Journal of Clinical Investigation. 1996;98(9):1971–1978. DOI: https://doi.org/10.1172/JCI119001.

9. Mogami H, Kishore AH, Word RA. Collagen type 1 accelerates healing of ruptured fetal membranes. Scientific Reports. 2018;8(1):696. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-017-18787-9.

10. Nguyen LM, Aronoff DM, Eastman AJ. Matrix metalloproteinases in preterm prelabor rupture of membranes in the setting of chorioamnionitis: A scoping review. American Journal of Reproductive Immunology. 2023;89(1):e13642. DOI: https://doi.org/10.1111/aji.13642.

11. Amberg BJ, Hodges RJ, Rodgers KA, Crossley KJ, Hooper SB, DeKoninck PLJ. Why do the fetal membranes rupture early after fetoscopy? A review. Fetal Diagnosis and Therapy. 2021;48(7):493–503. DOI: https://doi.org/10.1159/000517151.

12. Mennella JM, Underhill LA, Collis S, Lambert-Messerlian GM, Tucker R, Lechner BE. Serum decorin, biglycan, and extracellular matrix component expression in preterm birth. Reproductive Sciences. 2021;28(1):228–236. DOI: https://doi.org/10.1007/s43032-020-00251-1.

13. Yan H, Zhu L, Zhang Z, Li H, Li P, Wang Y, et al. HMGB1-RAGE signaling pathway in pPROM. Taiwanese Journal of Obstetrics and Gynecology. 2018;57(2):211–216. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tjog.2018.02.008.

14. Vadillo-Ortega F, Estrada-Gutiérrez G. Role of matrix metalloproteinases in preterm labour. BJOG: An International Journal of Obstetrics and Gynaecology. 2005;112(Suppl 1):19–22. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1471-0528.2005.00579.x.

15. Tchirikov M, Schlabritz-Loutsevitch N, Maher J, Buchmann J, Naberezhnev Y, Winarno AS, et al. Mid-trimester preterm premature rupture of membranes (PPROM): Etiology, diagnosis, classification, international recommendations of treatment options and outcome. Journal of Perinatal Medicine. 2018;46(5):465–488. DOI: https://doi.org/10.1515/jpm-2017-0027.

16. Ying M, Mao J, Sheng L, Wu H, Bai G, Zhong Z, et al. Biomarkers for prostate cancer bone metastasis detection and prediction. Journal of Personalized Medicine. 2023;13(5):705. DOI: https://doi.org/10.3390/jpm13050705.

17. Cheng X, Wang L, Wen X, Gao L, Li G, Chang G, et al. TNAP is a novel regulator of cardiac fibrosis after myocardial infarction by mediating TGF-β/Smads and ERK1/2 signaling pathways. EBioMedicine. 2021;67:103370. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2021.103370.

18. Rubiś PP, Dziewięcka E, González A, Cleland JGF. High variability in assays of blood markers of collagen turnover in cardiovascular disease: Implications for research and clinical practice. European Journal of Heart Failure. 2025;27(5):901–904. DOI: https://doi.org/10.1002/ejhf.3375.

19. Ureche C, Dodi G, Şerban AM, Covic AS, Voroneanu L, Hogaș S, et al. Predictive value of collagen biomarkers in advanced chronic kidney disease patients. Biomolecules. 2023;13(2):389. DOI: https://doi.org/10.3390/biom13020389.

20. Yang C, Qiao S, Song Y, Liu Y, Tang Y, Deng L, et al. Procollagen type I carboxy-terminal propeptide (PICP) and MMP-2 are potential biomarkers of myocardial fibrosis in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Cardiovascular Pathology. 2019;43:107150. DOI: https://doi.org/10.1016/j.carpath.2019.107150.

21. Nikolov AG, Popovski NK, Blazhev AB, Blazheva S. Comparison of serum levels of collagen type I turnover markers in early-onset preeclampsia and healthy pregnant women. Folia Medica. 2021;63(4):519–526. DOI: https://doi.org/10.3897/folmed.63.e60249.

22. Mikkelsen E, Huppertz B, Singh R, Ravn K, Hatt L, Kruhøffer M, et al. mRNA and protein expression in human fetal membrane cells: Potential biomarkers for preterm prelabor rupture of the fetal membranes? International Journal of Molecular Sciences. 2023;24(21):15826. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms242115826.

23. Zuo G, Dong JX, Zhao FF, Chen Y. Expression of matrix metalloproteinase-9 and its substrate level in patients with premature rupture of membranes. Journal of Obstetrics and Gynaecology. 2017;37(4):441–445. DOI: https://doi.org/10.1080/01443615.2016.1250734.

24. Litwiniuk M, Radowicka M, Krejner A, Wielgoś M, Grzela T. The MMP-9/TIMP-1 imbalance and the reduced level of TGF-β in the cervical area of amniotic membrane is a possible risk factor of PROM and premature labor — proof-of-concept study. Ginekologia Polska. 2017;88(7):379–384. DOI: https://doi.org/10.5603/GP.a2017.0071.

25. Sukhikh GT, Kan NE, Tyutyunnik VL, Sannikova MV, Dubova EA, Pavlov KA, et al. The role of extracellular inducer of matrix metalloproteinases in premature rupture of membranes. Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine. 2016;29(4):656–659. DOI: https://doi.org/10.3109/14767058.2015.1015416.