Структурно-функциональные и молекулярные механизмы трансформации эндометрия при привычном невынашивании беременности

Введение. Привычное невынашивание беременности (ПНБ) на протяжении длительного времени остается актуальной проблемой современной медицины и характеризуется множественными патогенетическими механизмами прерывания беременности на ранних сроках. Цель исследования – изучить экспрессию рецепторов эстрогена, прогестерона, прогестерон-индуцированного блокирующего фактора и стромального клеточного фактора-1 в биоптатах эндометрия у пациенток с ПНБ. Материалы и методы. Гистологическое и иммуногистохимическое исследование проведено на 75 биоптатах эндометрия: 50 биоптатов эндометрия – у пациенток с ПНБ и хроническим эндометритом при потере не более трех беременностей, 25 биоптатов эндометрия – от условно здоровых пациенток. Биопсия эндометрия была выполнена с 19-го по 22-й день менструального цикла. Гистологическое исследование биоптатов эндометрия проведено по стандартной методике с окраской гематоксилином и эозином. Иммуногистохимическим методом оценивали экспрессию рецепторов эстрогена (ER), прогестерона (PR), прогестерон-индуцированного блокирующего фактора (anti-PIBF) и стромального клеточного фактора-1 (anti-SDF-1). Результаты. У пациенток с ПНБ эндометрий соответствовал средней стадии фазы секреции в 32 % случаях. Методом иммуногистохимического исследования у пациенток с ПНБ верифицировано мультифокальное снижение экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона в стромальном компоненте в 82 % случаев. Оценка экспрессии PIBF и SDF-1 в железах и строме эндометрия средней стадии фазы секреции у пациенток с ПНБ выявила статистически значимое снижение по сравнению с контрольной группой. Обсуждение. Наличие хронического эндометрита у пациенток с ПНБ приводит к нарушению секреторной трансформации эндометрия, снижению экспрессии рецепторов эстрогена, прогестерона в строме эндометрия, снижению экспрессии PIBF и SDF-1 в железах и строме эндометрия. Результаты исследования свидетельствуют о необходимости патогенетической терапии хронического эндометрита и прегравидарной подготовки у пациенток с ПНБ. Заключение. Независимо от полноценности трансформации эндометрия десинхроноз рецепторного профиля, изменение экспрессии иммунологических маркеров (PIBF и SDF-1) на фоне хронического эндометрита и нарушения структурно-молекулярных характеристик служат факторами потери беременности ранних сроков.

1. Траль Т.Г., Толибова Г.Х., Сердюков С.В. с соавт. Морфофункциональная оценка причин замершей беременности в первом триместре. Журнал акушерства и женских болезней. 2013;62(3):83–87.

2. Радзинский В.Е., ред. Неразвивающаяся беременность. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2019. 184 с. ISBN 978-5-9704-4963-9.

3. Перетятко Л.П., Фатеева Н.В., Кузнецов Р.А. с соавт. Васкуляризация ворсин хориона в первом триместре беременности при физиологическом течении и привычном невынашивании на фоне хронического эндометрита. Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. 2017;25(4):612–620.

4. Bashiri A., Halper K.I., Orvieto R. Recurrent Implantation Failure-update overview on etiology, diagnosis, treatment and future directions 11 Medical and Health Sciences 1114 Paediatrics and Reproductive Medicine. Reprod Biol Endocrinol. 2018;16(1). https://doi.org/10.1186/s12958-018-0414-2.

5. Bender A.R., Christiansen O.B., Elson J. et al. ESHRE guideline: recurrent pregnancy loss. Human Reproduction Open. 2018;2018(2):hoy004. https://doi.org/10.1093/hropen/hoy004.

6. Cueva S., Burks C., McQueen D. et al. Maternal antithyroid antibodies and euploid miscarriage in women with recurrent early pregnancy loss. FertilSteril. 2018;110(3):452–458. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2018.04.026.

7. Wang X., Wu S.P., DeMayo F.J. Hormone dependent uterine epithelial-stromal communication for pregnancy support. Placenta. 2017;60(1):20–26. https://doi.org/10.1016/j.placenta.2017.07.003.

8. Okada H., Tsuzuki T., Murata H. Decidualization of the human endometrium. Reprod Med Biol. 2018;17:220–227. https://doi.org/10.1002/rmb2.12088.

9. Sharma S., Godbole G., Modi D. Decidual Control of Trophoblast Invasion. Am. J. Reprod. Immunol. 2016;75:341–350. https://doi.org/10.1111/aji.12466.

10. Zanotta N., Monasta L., Skerk K. et al. Cervico-vaginal secretion cytokine profile: A non-invasive approach to study the endometrial receptivity in IVF cycles. Am. J. Reprod. Immunol. 2019;81(1):e13064. https://doi.org/10.1111/aji.13064.

11. Huang C., Gu H., Wang Y. et al. Estrogen-induced SDF-1 production is mediated by estrogen receptor-alpha in female hearts after acute ischemia and reperfusion. Surgery. 2011;150:197–203. https://doi.org/10.1016/j.surg.2011.05.010.

12. Tsutsumi A., Okada H., Nakamoto T. et al. Estrogen induces stromal cell-derived factor 1 (SDF-1/CXCL12) production in human endometrial stromal cells: A possible role of endometrial epithelial cell growth. FertilSteril. 2011;95:444–447. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2010.08.037.

13. Cohen R.A., Check J.H., Dougherty M.P. Evidence that exposure to progesterone alone is a sufficient stimulus to cause a precipitous rise in the immunomodulatory protein the progesterone induced blocking factor (PIBF). J. Assist. Reprod. Genet. 2016;33(2):221–229. https://doi.org/10.1007/s10815-015-0619-7.

14. Szekeres-Bartho J., Šućurović S, Mulac-Jeričević B. The Role of Extracellular Vesicles and PIBF in Embryo-Maternal Immune-Interactions. Front. Immunol. 2018;9:2890. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.02890.

15. Bhurke A.S., Bagchi I.C., Bagchi M.K. Progesterone-regulated endometrial factors controlling implantation. Am. J. Reprod. Immunol. 2016;75:237–245. https://doi.org/10.1111/aji.12473.

16. Anderle C., Hammer A., Polgar B. et al. Human trophoblast cells express the immunomodulator progesterone-induced blocking factor. J. Reprod. Immunol. 2008;79:26–36. https://doi.org/10.1016/j.jri.2008.06.002.

17. Miko E., Halasz M., Jericevic-Mulac B. et al. Progesterone-induced blocking factor (PIBF) and trophoblast invasiveness. J. Reprod. Immunol. 2011;90(1):50–57. https://doi.org/10.1016/j.jri.2011.03.005.

18. Raghupathy R., Mutawa E.Al., Al-Azemi M. et al. The progesterone-induced blocking factor (PIBF) modulates cytokine production by lymphocytes from women with recurrent miscarriage and with preterm delivery. J. Reprod. Immunol. 2009;80:91–99. https://doi.org/10.1016/j.jri.2009.01.004.

19. Okada H., Okamoto R., Tsuzuki T. et al. Progestins inhibit estradiol-induced vascular endothelial growth factor and stromal cell-derived factor 1 in human endometrial stromal cells. FertilSteril. 2011;96:786–791. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2011.06.048.

20. Glace L., Grygielko E.T., Boyle R. et al. Estrogen-induced stromal cell-derived factor-1 (SDF-1/Cxcl12) expression is repressed by progesterone and by selective estrogen receptor modulators via estrogen receptor alpha in rat uterine cells and tissues. Steroids. 2009;74:1015–1024. https://doi.org/10.1016/j.steroids.2009.07.011.

21. Zheng J., Wang H., Zhou W. Modulatory effects of trophoblast-secreted CXCL12 on the migration and invasion of human firsttrimester decidual epithelial cells are mediated by CXCR4 rather than CXCR7. Reprod. Biol. Endocrinol. 2018;16(1):17. https://doi.org/10.1186/s12958-018-0333-2.

22. Tersigni C., D'Ippolito S., Di Nicuolo F. et al. Recurrent pregnancy loss is associated to leaky gut: a novel pathogenic model of endometrium inflammation? Journal of Translational Medicine. 2018;16(1):102. https://doi.org/10.1186/s12967-018-1482-y.

23. Schatz F., Guzeloglu-Kayisli O., Arlier S. et al. The role of decidual cells in uterine hemostasis, menstruation, inflammation, adverse pregnancy outcomes and abnormal uterine bleeding. Human Reproduction Update. 2016;22(4):497–515. https://doi.org/10.1093/humupd/dmw004.

24. Акушерство: национальное руководство / под ред. Г.М. Савельевой. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2015. 1080 с.

25. Cicinelli E., Matteo M., Trojano G. et al. Chronic endometritis in patients with unexplained infertility: prevalence and effects of antibiotic treatment on spontaneous conception. Am.J.Reprod.Immunol. 2018;79(1):10.1111/aji.12782. https://doi.org/10.1111/aji.12782.

26. Тарасенко Ю.Н., Салов И.А., Ташухожаева Д.Т. с соавт. Внутриматочные синехии: современный взгляд на проблему. Современные проблемы науки и образования. 2013;4:45.

27. Chen Y.Q., Fang R.L., Luo Y.N. et al. Analysis of the diagnostic value of CD138 for chronic endometritis, the risk factors for the pathogenesis of chronic endometritis and the effect of chronic endometritis on pregnancy: A cohort study. BMC Womens Health. 2016;16:60. https://doi.org/10.1186/s12905-016-0341-3.

28. Bouet P.E., Hachem H.El., Monceau E. et al. Chronic endometritis in women with recurrent pregnancy loss and recurrent implantation failure: prevalence and role of office hysteroscopy and immunohistochemistry in diagnosis. FertilSteril. 2016;105:106–110. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2015.09.025.

29. Pirtea P., Cicinelli E., De Nola R. et al. Endometrial causes of recurrent pregnancy losses: endometriosis, adenomyosis, and chronic endometritis. FertilSteril. 2021;115:546–560. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2020.12.010.

30. Коваленко Я.А., Крутова В.А., Наумова Н.В. с соавт. Эффективность программы экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов у женщин с хроническим неспецифическим эндометритом. Кубанский научный медицинский вестник. 2017;6:59–64.

31. Козырева Е.В., Давидян Л.Ю., Кометова В.В. Хронический эндометрит в аспекте бесплодия и невынашивания беременности. Ульяновский медико-биологический журнал. 2017;2:56–62.

32. Крутова В.А, Чулкова А.М., Ванян Д.Л. с соавт. Неоадъювантная диагностика и лечение хронического эндометрита. Кубанский научный медицинский вестник. 2018;25(1):23–29.

33. Толибова Г.Х., Траль Т.Г., Клещёв М.А. с соавт. Эндометриальная дисфункция: алгоритм гистологического и иммуногистохимического исследования. Журнал акушерства и женских болезней. 2015;64(4):69–77.

34. Радзинский В.Е., Михалёва Л.М., Оразов М.Р. с соавт. Рецептивность эндометрия пациенток с повторными неудачами имплантации. Доктор.Ру. 2022;21(1):27–33.

35. Стольникова И.И., Евстифеева Е.А., Филиппченкова С.И. с соавт. Особенности качества жизни пациенток с привычным невынашиванием беременности. Психология. Психофизиология. 2021;2:89–95.

36. Досова С.Ю., Евстифеева Е.А., Филиппченкова С.И. с соавт. Психоэмоциональное состояние и Личностные характеристики женщин с привычным невынашиванием беременности. Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н.И. Пирогова. 2018;2:107–109.

37. Эндометриальная дисфункция: алгоритм клинико-морфологического исследования: учебное пособие для врачей / Г.Х. Толибова, Т.Г. Траль, М.А. Клещев // С-Пб: СПб ГБУЗ «ГПАБ»; 2016. 44 с.

38. Исмаилова Ф.К., Петров Ю.А. Современные взгляды на этиологию хронического эндометрита. Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2020;5:68–72.

39. Казачкова Э.А., Затворницкая А.В., Воропаева Е.Е. с соавт. Гиперплазия эндометрия, сочетающаяся с хроническим эндометритом: клинико-морфологические особенности. Уральский медицинский журнал. 2020;186(3):36–41.

40. Казачкова Э.А., Казачков Е.Л., Затворницкая А.В. с соавт. Гипоксическое повреждение и неоваскуляризация эндометрия при гиперплазии слизистой оболочки матки. РМЖ. Мать и дитя. 2019;2(3):232–235.

41. Траль Т.Г., Толибова Г.Х., Коган И.Ю. Экспрессия PIBF в гравидарном эндометрии при репродуктивных потерях первого триместра после экстракорпорального оплодотворения. Клиническая и экспериментальная морфология. 2022;11(2):63–70.