Исследование роли металлопротеиназ и их ингибиторов при формировании посттоксического фиброза и цирроза печени и применение окисленного декстрана в эксперимент

Введение. Цирроз печени является одной из ведущих проблем современной медицины в России и мире, заболеваемость которым в настоящее время растет, а смертность при циррозе достигает 47% среди заболеваний печени. Цель работы − оценка значения металлопротеиназ (ММР) и их ингибиторов в формировании фиброза и цирроза печени в исходе хронического гепатоза смешанной токсической этиологии и применение окисленного декстрана (ОД) в эксперименте.

Материалы и методы. У крыс Вистар 1-й группы индуцировали посттоксический хронический гепатоз введением 50% масляного раствора CCl₄ интраперитонеально и 6,5% водного раствора этилового спирта per os в течение 60 суток. Животным 2-й (опытная) группы – на фоне введения токсических факторов с 30-х суток эксперимента, на протяжении последующих 60-и суток интраперитонеально вводили по 2 мл 5% водного раствора окисленного декстрана (Mr 40 кДа). В печени исследовали численную плотность клеток Купфера, экспрессировавших MMP-2, MMP-9, TIMP-1.

Результаты. С 60-х суток у крыс 1-й группы развивался цирроз печени с формированием ложных долек. При введении ОД количество клеток Купфера, экспрессировавших MMP-2, MMP-9 было до 2-х раз меньшим (p≤0,05), чем у крыс 1-й группы. Численная плотность клеток Купфера, экспрессировавших TIMP-1, у крыс 2-й группы была в 3 раза большей на 60-е сутки, чем у крыс 1-й группы. У крыс 2-й группы к 90-м суткам наблюдали уменьшение количества клеток Купфера, экспрессирующих MMP-2, MMP-9 в 2 раза, а TIMP-1 – в 3 раза. При хроническом гепатозе у крыс 2-й группы деградация коллагена была нарушена на 60-е сутки, по-видимому, в связи с «блокадой сборки» тропоколлагенов путем альдегид-альдегидной связи с окисленным декстраном.

Обсуждение. Окисленный декстран при хроническом токсическом гепатозе оказывает антифибротический эффект, препятствующий формированию цирроза печени, обусловленный как процессами деградации коллагена во внеклеточном матриксе под влиянием MMP-2, MMP-9, так и связанный с нарушением процесса сборки коллагена, в связи с «блокадой сборки» тропоколлагенов путем альдегид-альдегидной связи с окисленным декстраном. Заключение. Применение ОД при хроническом токсическом гепатозе предотвращает формирование цирроза печени в эксперименте в связи, вероятно, усиленными процессами деградации коллагена во внеклеточном матриксе под влиянием MMP-2, MMP-9. 

1. Ye F, Zhai M, Long J et al. The burden of liver cirrhosis in mortality: Results from the global burden of disease study. Front Public Health 2022;10:909455. http://doi.org/10.3389/fpubh.2022.909455.

2. Moon AM, Singal AG, Tapper EB. Contemporary epidemiology of chronic liver disease and cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol 2020;18:2650–2666. http://doi.org/10.1016/j.cgh.2019.07.060.

3. Альтшулер В.Б. Алкоголизм. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2010. С. 28−31.

4. Rajesh М. Environmental risk factors implicated in liver disease. Front Public Health 2021;10:2296−2565. http://doi.org/10.3389/fpubh.2021.683719.

5. Дядык А.И., Багрий А.Э., Вишнивецкий И.И. с соавт. Цирроз печени. Новости медицины и фармации 2013;5(449):24−31.

6. Копоть М.Ю., Федотова А.А. Сравнительная оценка экспериментальных моделей цирроза печени у крыс, применяемых в изучении заболеваний печени. Известия Российской военно-медицинской академии 2018;37(1):337−341.

7. Min F, Jie D, Min W et al. Kupffer-derived matrix metalloproteinase-9 contributes to liver fibrosis resolution. Int J Biol Sci 2018;14(9):1033−1040. http://doi.org/10.7150/ijbs.25589.

8. Roehlen N, Crouchet E, Baumert TF. Liver fibrosis: mechanistic concepts and therapeutic perspectives. Cells 2020;9:875. https://doi.org/10.3390/cells9040875.

9. Tao L, Yi Y, Chen Y et al. RIP1 kinase activity promotes steatohepatitis through mediating cell death and inflammation in macrophages. Cell Death Differ 2021;28:1418–1433. http://doi.org/10.1038/s41418-020-00668-w

10. Liedtke C, Nevzorova YA, Luedde T et al. Liver fibrosis − from mechanisms of injury to modulation of disease. Front Med (Lausanne) 2022;8:814496. https://doi.org/10.3389/fmed.2021.814496.

11. Jefferis BJ, Whincup P, Welsh P et al. Prospective study of matrix metalloproteinase-9 and risk of myocardial infarction and stroke in older men and women. Atherosclerosis 2010;208(2):557−563.

12. Бондарь И.А., Климонтов В.В. Матриксные металлопротеиназы и их ингибиторы в развитии фиброза почек при сахарном диабете. Проблемы эндокринологии 2012;58(1):39−44.

13. Kremastiotis G, Handa I, Jackson C et al. Disparate effects of MMP and TIMP modulation on coronary atherosclerosis and associated myocardial fibrosis. Sci Rep 2021;11(1):23081. http://doi.org/10.1038/s41598-021-02508-4.

14. Duarte S, Baber J, Fujii T, Coito AJ. Matrix metalloproteinases in liver injury, repair and fibrosis. Matrix Biol 2015;44−46:147−156. http://doi.org/10.1016/j.matbio.2015.01.004.

15. Карпов М.А., Клочин В.Д., Шкурупий В.А. Исследование влияния окисленного декстрана на процессы фиброзирования в печени крыс при токсических гепатозах и циррозе печени. Сибирский научный медицинский журнал 2022;42(1):49−55. http://doi.org/10.18699/SSMJ20220105.

16. Карпов М.А., Клочин В.Д., Надеев А.П. и соавт. Структурные изменения в печени при посттоксическом циррозе и его лечении окисленным декстраном. Иммуногистохимическое исследование. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 2022;174(9):392−395.

17. Автандилов Г.Г. Основы количественной патологической анатомии. М.: Медицина; 2002. С. 95−105.

18. Скуратов А.Г., Лызиков А.Н., Воропаев Е.В. с соавт. Роль регуляторов ремоделирования печеночной ткани MMP-9 и TIMP-1 в прогрессировании цирроза печени. Проблемы здоровья и экологии 2019;62(4):88−94.

19. Todd JL, Vinisko R, Liu Y et al. Circulating matrix metalloproteinases and tissue metalloproteinase inhibitors in patients with idiopathic pulmonary fibrosis in the multicenter IPF-PRO Registry cohort. BMC Pulmonary Medicine 2020;20(64):1−12. https://doi.org/10.1186/s12890-020-1103-4.

20. Zdanowicz K, Kowalczuk-Kryston M, Olanski W et al. Increase in serum MMP-9 and TIMP-1 concentrations during alcohol intoxication in adolescents − a preliminary study. Biomolecules 2022;12:710. https://doi.org/10.3390/biom12050710.