Прогностическое значение макрофагальной васкулоподобной мимикрии в оценке прогрессирования увеальной меланомы

Введение. Увеальная меланома (УМ) – злокачественное новообразование сосудистого тракта глаза, склонное к гематогенному метастазированию вне зависимости от вида проведенного лечения. Прогнозирование и предотвращение метастазирования УМ является одной из главных задач онкоофтальмологии. Описан альтернативный способ кровоснабжения опухоли за счет процесса васкулоподобной мимикрии (ВМ) с формированием псевдососудистых структур клетками опухоли. При этом участие микроокружения опухоли в процессах ВМ и метастазирования на сегодняшний день является дискуссионным и актуальным.

Цель работы − оценить прогностическую роль макрофагальной васкулоподобной мимикрии в прогрессировании меланомы хориоидеи на основе гистологической и иммуногистохимической характеристики операционного материала.

Материалы и методы. Исследован операционный материал меланомы хориоидеи после энуклеации за период 2013-2018 гг. Проведено гистологическое, гистохимическое (PAS-реакция) и иммуногистохимическое исследование с использованием маркеров CD68 (Macrophage), СD 34, СD31, D2-40 с целью качественной и количественной оценки макрофагов в строме опухоли, кровеносных сосудов и псевдососудов в опухоли.

Результаты. Обнаружена и описана способность макрофагов к формированию васкулоподобных пространств в меланоме хориоидеи. В опухоли с метастазами статистически значимо больше представительство макрофагов, чем в тканевых образцах неметастазирующей меланомы. Между объемной плотностью сосудов и количеством макрофагов была зарегистрирована обратная средняя по силе корреляционная связь. В группе исследования с метастазами статистически значимо больше преобладает объемная плотность псевдососудистых пространств и количества макрофагов.

Обсуждение. Макрофагальное микроокружение в опухоли может играть двойственную роль: противоопухолевую и проопухолевую. Описана способность макрофагов к васкулоподобной мимикрии в меланомах хориоидеи. Результаты нашего исследования подтверждают проопухолевую активность макрофагов и важную роль в метастазировании опухоли.

Заключение. Углубленное исследование путей формирования псевдососудистых пространств не только клетками самой опухоли, но и её микроокружением, помогает открыть новые направления в исследовании предикторов метастазирования УМ и наметить подходы к разработке новых направлений противоопухолевой терапии.

1. Grossniklaus HE, Eberhart CG, Kivela TT. WHO Classification of tumours of the eye. 4th edition. Lyon : IARC; 2018 pp. 87−93.

2. Folberg R, Rummelt V, Parys-Van Ginderdeuren R et al. The prognostic value of tumor blood vessel morphology in primary uveal melanoma. Ophthalmology 1993;100(9):1389–1398. https://doi.org/10.1016/s0161-6420(93)31470-3.

3. Mäkitie T, Summanen P, Tarkkanen A, Kivelä T. Microvascular loops and networks as prognostic indicators in choroidal and ciliary body melanomas. J Natl Cancer Inst 1999; 91(4):359−367. https://doi.org/10.1093/jnci/91.4.359.

4. Mäkitie T, Summanen P, Tarkkanen A, Kivelä T. Microvascular density in predicting survival of patients with choroidal and ciliary body melanoma. Invest Ophthalmol Vis Sci 1999;40(11):2471−2480.

5. Chen X, Maniotis AJ, Majumdar D et al. Uveal melanoma cell staining for CD34 and assessment of tumor vascularity. Invest Ophthalmol Vis Sci 2002;43(8):2533−2539.

6. Foss AJ, Alexander RA, Jefferies LW et al. Microvessel count predicts survival in uveal melanoma. Cancer Res 1996;56(13):2900−2903.

7. Sun W, Shen ZY, Zhang H et al. Overexpression of HIF-1α in primary gallbladder carcinoma and its relation to vasculogenic mimicry and unfavourable prognosis. Oncol Rep 2012;27(6):1990–2002. https://doi.org/10.3892/or.2012.1746.

8. Liu K, Sun B, Zhao X et al. Hypoxia induced epithelial-mesenchymal transition and vasculogenic mimicry formation by promoting Bcl-2/Twist1 cooperation. Exp Mol Pathol 2015;99(2):383−391. https://doi.org/10.1016/j.yexmp.2015.08.009.

9. Zhou TJ, Huang XH, Gong L, Xiang L. Vasculogenic mimicry and hypoxia-inducible factor-1alpha expression in cervical squamous cell carcinoma. Genet Mol Res 2016;15(1):15017396. https://doi.org/10.4238/gmr.15017396.

10. Lim D, Do Y, Kwon BS et al. Angiogenesis and vasculogenic mimicry as therapeutic targets in ovarian cancer. BMB reports. 2020;53(6):291−298. https://doi.org/10.5483/BMBRep.2020.53.6.060.

11. Park Y, Kim J. Regulation of IL-6 signaling by miR-125a and let-7e in endothelial cells controls vasculogenic mimicry formation of breast cancer cells. BMB Rep 2019;52(3):214−219. https://doi.org/10.5483/BMBRep.2019.52.3.308.

12. Williamson SC, Metcalf RL, Trapani F et al. Vasculogenic mimicry in small cell lung cancer. Nat Commun 2016;7:13322. https://doi.org/10.1038/ncomms13322.

13. Cong R, Sun Q, Yang L et al. Effect of Genistein on vasculogenic mimicry formation by human uveal melanoma cells. J Exp Clin Cancer Res 2009;28(1):124. https://doi.org/10.1186/1756-9966-28-124.

14. Maniotis AJ, Folberg R, Hess A et al. Vascular channel formation by human melanoma cells in vivo and in vitro: vasculogenic mimicry. Am J Pathol 1999;155(3):739−752. https://doi.org/10.1016/S0002-9440(10)65173-5.

15. Райхлин Н.Т., Букаева И.А., Смирнова Е.А. с соавт. Пролиферативная активность, степень злокачественности и прогноз при карциноидных опухолях легких. Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. 2012;23(4):17–24.

16. Черданцева Т.М., Бобров И.П., Климачев В.В. Патоморфология перитуморозной зоны при раке почки разной степени злокачественности. Медицина в Кузбассе 2012;11(1):27–31.

17. Stei MM, Loeffler KU, Kurts C et al. Impact of macrophages on tumor growth characteristics in a murine ocular tumor model. Exp Eye Res 2016;151:9–18. https://doi.org/10.1016/j.exer.2016.07.008.

18. Makitie T, Summanen P, Tarkkanen A, Kivelä T. Tumor-infiltrating macrophages (CD68(+) cells) and prognosis in malignant uveal melanoma. Invest Ophthalmol Vis Sci 2001;42(7):1414−1421.

19. Barnett FH, Rosenfeld М, Wood М et al. Macrophages form functional vascular mimicry channels in vivo. Sci Rep 2016;6:36659. https://doi.org/10.1038/srep36659.

20. Foss AJ, Alexander RA, Hungerford JL et al. Reassessment of the PAS patterns in uveal melanoma. Br J Ophthalmol 1997;81(3):240–248. https://doi.org/10.1136/bjo.81.3.240.

21. Bouck N, Stellmach V, Hsu SC. How tumors become angiogenic. Adv Cancer Res 1996;69:135−174. https://doi.org/10.1016/s0065-230x(08)60862-3.

22. Folkman J, Watson K, Ingber D, Hanahan D. Induction of angiogenesis during the transition from hyperplasia to neoplasia. Nature 1989;339(6219):58–61. https://doi.org/10.1038/339058a0.

23. Hanahan D, Folkman J. Patterns and emerging mechanisms of the angiogenic switch during tumorigenesis. Cell 1996;86(3):353–364. https://doi.org/10.1016/s0092-8674(00)80108-7.

24. Folberg R, Mehaffey M, Gardner LM et al. The microcirculation of choroidal and ciliary body melanomas. Eye 1997;11(2):227–238. https://doi.org/10.1038/eye.1997.57.

25. De Palma M, Biziato D, Petrova TV. Microenvironmental regulation of tumour angiogenesis. Nat Rev Cancer 2017;17:457−474. https://doi.org/10.1038/nrc.2017.51.

26. Shibuya M. Vascular endothelial growth factor-dependent and independent regulation of angiogenesis. BMB Rep 2008;41(4):278−286. https://doi.org/10.5483/bmbrep.2008.41.4.278.

27. Ribatti D, Annese T, Ruggieri S et al. Limitations of anti-angiogenic treatment of tumors. Transl Oncol 2019;12(7):981−986. https://doi.org/10.1016/j.tranon.2019.04.022.

28. Dunleavey JM, Dudley AC. Vascular mimicry: concepts and implications for anti-angiogenic therapy. Curr Angiogenes 2012;1(2):133–138. https://doi.org/10.2174/2211552811201020133.

29. Maniotis AJ, Folberg R, Hess A et al. Vascular channel formation by human melanoma cells in vivo and in vitro: vasculogenic mimicry. Am J Pathol 1999;155(3):739−752. https://doi.org/10.1016/S0002-9440(10)65173-5.

30. Sierra JR, Corso S, Caione L et al. Tumor angiogenesis and progression are enhanced by Sema4D produced by tumorassociated macrophages. J Exp Med 2008;205(7):1673−1685. https://doi.org/10.1084/jem.20072602.

31. Chen P, Huang Y, Bong R et al. Tumor-associated macrophages promote angiogenesis and melanoma growth via adrenomedullin in a paracrine and autocrine manner. Clin Cancer Res 2011;17(23):7230−7239. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-11-1354.

32. Torisu H, Ono M, Kiryu H et al. Macrophage infiltration correlates with tumor stage and angiogenesis in human malignant melanoma: possible involvement of TNFalpha and IL-1alpha. Int J Cancer 2000;85(2):182–188.

33. Hong TM, Teng LJ, Shun CT et al. Induced interleukin-8 expression in gliomas by tumor-associated macrophages. J Neurooncol 2009;93(3):289−301. https://doi.org/10.1007/s11060-008-9786-z.

34. Cao Z, Bao M, Miele L et al. Tumour vasculogenic mimicry is associated with poor prognosis of human cancer patients: a systemic review and meta-analysis. Eur J Cancer 2013;49(18):3914–3923. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2013.07.148.

35. Cao Z, Shang B, Zhang G et al. Tumor cell-mediated neovascularization and lymphangiogenesis contrive tumor progression and cancer metastasis. Biochim Biophys Acta 2013;1836(2):273−286. https://doi.org/10.1016/j.bbcan.2013.08.001.

36. Angara K, Borin TF, Arbab AS. Vascular mimicry: A novel neovascularization mechanism driving anti-angiogenic therapy (AAT) resistance in glioblastoma. Transl Oncol 2017;10(4):650−660. https://doi.org/10.1016/j.tranon.2017.04.007.

37. Liu Q, Qiao L, Liang N et al. The relationship between vasculogenic mimicry and epithelial-mesenchymal transitions. J Cell Mol Med 2016;20(9):1761-1769. https://doi.org/10.1111/jcmm.12851.

38. Sun H, Yao N, Cheng S et al. Cancer stem-like cells directly participate in vasculogenic mimicry channels in triple-negative breast cancer. Cancer Biol Med 2019;16(2):299−311. https://doi.org/10.20892/j.issn.2095-3941.2018.0209.

39. Delgado-Bellido D, Serrano-Saenz S, Fernández-Cortés M, Oliver FJ. Vasculogenic mimicry signaling revisited: focus on non-vascular VE-cadherin. Mol Cancer 2017;16(1):65. https://doi.org/10.1186/s12943-017-0631-x.

40. Denton AE, Roberts EW, Fearon DT. Stromal Cells in the Tumor Microenvironment. Adv Exp Med Biol 2018;1060:99−114. https://doi.org/10.1007/978-3-319-78127-3_6.

41. Tsai YM, Wu KL, Liu YW et al. Cooperation Between Cancer and Fibroblasts in Vascular Mimicry and N2-Type Neutrophil Recruitment via Notch2-Jagged1 Interaction in Lung Cancer. Front Oncol 2021;11:696931. https://doi.org/10.3389/fonc.2021.696931.

42. Jager MJ, Ly LV, El Filali M, Madigan MC. Macrophages in uveal melanoma and in experimental ocular tumor models: Friends or foes? Prog Retin Eye Res 2011;30(2):129−146. https://doi.org/10.1016/j.preteyeres.2010.11.004.

43. Sun H, Zhang D, Yao Z et al. Anti-angiogenic treatment promotes triple-negative breast cancer invasion via vasculogenic mimicry. Cancer Biol Ther 2017;18(4):205−213. https://doi.org/10.1080/15384047.2017.1294288.

44. Silvestri VL, Henriet E, Linville RM et al. A Tissue-Engineered 3D Microvessel Model Reveals the Dynamics of Mosaic Vessel Formation in Breast Cancer. Cancer Res 2020;80:4288–4301. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-19-1564.

45. Xu Y, Li Q, Li XY et al. Short-term anti-vascular endothelial growth factor treatment elicits vasculogenic mimicry formation of tumors to accelerate metastasis. J Exp Clin Cancer Res 2012;31(1):16. https://doi.org/10.1186/1756-9966-31-16.