Предиктивная оценка уровня экспрессии микро-РНК и количества районов ядрышковых организаторов при фолликулярной опухоли щитовидной железы неопределенного злокачественного потенциала

Введение. В статье приведены современные представления о фолликулярной опухоли щитовидной железы неопределенного злокачественного потенциала (ФОНЗП) c учётом принципов классификации ВОЗ. В качестве методов выявления потенциальных предикторов онкодиагностики приводят молекулярно-генетическое исследование с идентификацией мутации ряда генов, а также определение уровня экспрессии некоторых микроРНК. Показано, что состояние областей ядрышковых организаторов является маркером скорости клеточной пролиферации.

Цель исследования – оценить прогностическую значимость уровня экспрессии некоторых микроРНК и количества районов ядрышковых организаторов в ткани щитовидной железы при ФОНПЗ. Материалы и методы. Изучены профиль, уровень экспрессии микроРНК методом ПЦР в режиме реального времени и районов ядрышковых организаторов в 98 наблюдениях ФОНЗП, составивших 4,75% от всех оперированных за четыре года по поводу опухолей щитовидной железы.

Результаты. В 29 (29,6%) наблюдениях в ткани ФОНЗП зарегистрирован спектр микроРНК, характерный для злокачественных новообразований. В остальных 69 (70,4%) случаях из 98 наблюдений спектр и уровень экспрессии микроРНК соответствовали фолликулярной аденоме. Внутри сформированных подгрупп были выявлены статистически значимые различия показателей среднего количества AgNORs и соотношения между площадью клетки и количеством гранул AgNORs.

Обсуждение. Увеличение среднего количества AgNORS и соотношения площади ядра к количеству гранул азотнокислого серебра во 2-ой подгруппе по отношению к 1-ой, а также наличие клеток II типа свидетельствует о появлении пролиферирующих опухолевых клеток в новообразовании и может рассматриваться как прогностические критерии малигнизации опухоли. Данные результаты согласуются с полученными показателями молекулярно-генетического исследования.

Заключение. Данные литературы и полученные результаты изучения профиля и уровня экспрессии ряда микроРНК, морфометрических характеристик и подсчёт районов ядрышковых организаторов тиреоцитов могут служить в качестве дополнительных критериев оценки пролиферативной активности фолликулярного эпителия при неоплазиях щитовидной железы, в частности, для уточнения потенциала злокачественности. Диагностируемый до операции условно злокачественный вариант ФОНПЗ позволит обосновать необходимость и объём хирургического вмешательства, а при выявлении комплекса критериев условно доброкачественной ФОНПЗ – придерживаться выжидательной тактики и отказаться от оперативного воздействия.

1. Lloyd RV, Osamura RY, Kloppel G, Rosai J. WHO Classification of tumours of endocrine organs. 4th ed. Lyon: IARC; 2017. pp. 65−144.

2. Hahn SY, Shin JH, Na DG et al. Ethanol Ablation of the Thyroid Nodules: 2018 Consensus statement by the Korean Society of Thyroid Radiology. Korean J Radiol 2019;20(4):609–620. https://doi.org/10.3348/kjr.2018.0696.

3. Абросимов А.Ю., Абдулхабирова Ф.М. Cистема классификации цитопатологии щитовидной железы Бетесда (пересмотр 2017 г.). перспективы диагностики опухолей щитовидной железы и оптимизация тактики ведения пациентов. Новости клинической цитологии России 2017;21(3−4):23−31.

4. Качко В.А., Семкина Г.В., Платонова Н.М. с соавт. Диагностика новообразований щитовидной железы. Эндокринная хирургия 2018;12(3):109–127. https://doi.org/10.14341/serg9977.

5. Костромина Е.В., Красильникова Л.А., Денискин О.Н. с соавт. Мультидисциплинарный подход в диагностике очаговых изменений щитовидной железы: учебное пособие. Санкт-Петербург; 2022. С. 89−102. URL: https://www.niioncologii.ru/filesapi/files/luchev/Костромина_Е._В._Диагностика_изменений_ЩЖ,_2022.pdf?ysclid=leqsma6dq5291557559.

6. Xu L, Zhou Y, Li Y et al. Reducing Unnecessary Biopsy of American College of Radiology Thyroid Imaging Reporting and Data System Category 4 Nodules. J Ultrasound Med 2021;40(2):227–236. https://doi.org/10.1002/jum.15391.

7. Мусаелян А.А., Лапин С.В., Назаров В.Д. с соавт. Диагностическая и прогностическая значимость выявления мутаций в генах BRAF, TERT, RAS и транслокаций RET / PTC и PAX8 / PPARG в материале тонкоигольной аспирационной биопсии узлов щитовидной железы IV цитологической категории (Bethesda, 2017). Опухоли головы и шеи 2022;12(2):71–78. https://doi.org/10.17650/2222-1468-2022-12-2-71-78.

8. Partyka KL, Trevino K, Randolph ML et al. Risk of malignancy and neoplasia predicted by three molecular testing platforms in indeterminate thyroid nodules on fine-needle aspiration. Diagn Cytopathol 2019;47(9):853−862. https://doi.org/10.1002/dc.24250.

9. Великий Д.А., Гичкун О.Е., Шевченко А.О. МикроРНК: роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний, перспективы клинического применения. Клиническая лабораторная диагностика 2018;63(7):403−409. https://doi.org/10.18821/0869-2084-2018-63-7-403-409.

10. Гареев И.Ф., Бейлерли О.А. Циркулирующие микроРНК как биомаркеры: какие перспективы? Профилактическая медицина 2018;21(6):142−150. https://doi.org/10.17116/profmed201821061142.

11. Аушев В.Н. МикроРНК: малые молекулы с большим значением. Клиническая онкогематология 2015;8(1):1–12.

12. Сердюкова О.С., Титов С.Е., Малахина Е.С., Рымар О.Д. МикроРНК – перспективные молекулярные маркеры обнаружения рака в узлах щитовидной железы. Клиническая и экспериментальная тиреоидология 2018;14(3):140−148. https://doi.org/10.14341/ket9774.

13. Nikiforova MN, Chiosea SI, Nikiforov YE. MicroRNA expression profiles in thyroid tumors. Endocrine Pathology 2009;20(2):85−91. https://doi.org/10.1007/s12022-009-9069-z.

14. Santiago K, Wongworawat YC, Khan S. Differential microRNA-signatures in thyroid cancer subtypes. J Oncol 2020:2052396. https://doi.org/10.1155/2020/2052396

15. Shen R, Liyanarachchi S, Li W et al. MicroRNA signature in thyroid fine needle aspiration cytology applied to “atypia of undetermined significance” cases. Thyroid 2012;22(1):9−16. https://doi.org/10.1089/thy.2011.0081.

16. Baroukh NN, Van Obberghen E. Function of microRNA-375 and microRNA-124a in pancreas and brain. FEBS J 2009;276(22):6509–6521. https://doi.org/10.1111/j.1742-4658.2009.07353.x.

17. Кукава Н.Г., Шахнович Р.М., Осьмак Г.Ж. с соавт. Участие микроРНК в развитии ишемической болезни сердца. Кардиология 2019;59(10):78–87. https://doi.org/10.18087/cardio.2019.10.n558.

18. He H, Jazdzewski K, Li W et al. The role of microRNA genes in papillary thyroid carcinoma. Proc Nat Acad Sci USA 2005;102(52):19075−19080. https://doi.org/10.1073/pnas.0509603102.

19. Koshizuka K, Hanazawa T, Kikkawa N et al. Regulation of ITGA3 by the anti-tumor miR-199 family inhibits cancer cell migration and invasion in head and neck cancer. Cancer Sci 2017;108(8):1681−1692. https://doi.org/10.1111/cas.13298.

20. Kim KS, Jeong D, Sari IN et al. miR551b regulates colorectal cancer progression by targeting the ZEB1 signaling axis. Cancers (Basel) 2019;11(5):735. https://doi.org/10.3390/cancers11050735.

21. Valastyan S, Chang A, Benaich N et al. Аctivation of miR-31 function in already-established metastases elicits metastatic regression. Genes Dev 2011;25(6):646–659. https://doi.org/10.1101/gad.2004211.

22. Slaby O, Svoboda M, Fabian P et al. Altered expression of miR-21, miR-31, miR-143 and miR-145 is related to clinicopathologic features of colorectal cancer. Oncology 2007;72(5−6):397−402. https://doi.org/10.1159/000113489.

23. Pan X, Wang R, Wang ZX. The potential role of miR-451 in cancer diagnosis, prognosis, and therapy. Mol Cancer Ther 2013;12(7):1153−1162. https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-12-0802.

24. Гордеев В.В., Антонов А.Г., Евсеев А.Н. с соавт. Роль компьютерной морфометрии зон ядрышкового организатора рибосом в алгоритме ведения пациентов с простатической интраэпителиальной неоплазии. Тихоокеанский медицинский журнал 2011;1:23−25.

25. Кобяков Д.С., Бычкова Е.Ю., Авдалян А.М. с соавт. Взаимосвязь аргирофильных белков ядрышкообразующих районов с клинико-морфологическими параметрами и выживаемостью больных при немелкоклеточном раке легкого. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена 2014;3(4):19−24.

26. Akhavan A, Keith JD, Bastacky SI et al. The proportion of cores with high-grade prostatic intraepithelial neoplasia on extendedpattern needle biopsy is significantly associated with prostate cancer on site-directed repeat biopsy. BJU Int 2007;99(4):765–769. https://doi.org/10.1111/j.1464-410X.2006.06681.x.

27. Боташева В.С., Калоева А.А., Эркенова Л.Д. Характер морфологических изменений при эндемическом зобе. Фундаментальные исследования 2015;1−1:36−40.

28. Джикаев Г.Д. Морфологические критерии диагностики хронического аутоиммунного тиреоидита. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук: 14.03.02. Волгоград, 2016. С. 92−98. https://www.volgmed.ru/uploads/dsovet/thesis/1-748-dzhikaev_grigorij_davidovich.pdf?ysclid=ldb1p26sng956556624.

29. Riüschoff J, Prasser C, Cortez T et al. Diagnostic value of AgNOR staining in follicular cell neoplasms of the thyroid: comparison of evaluation methods and nucleolar features. Amer J Surg Pathol 1993;17(12):1281-1288. https://doi.org/10.1097/00000478-199312000-00010.

30. Меркулов Г.А. Курс патологоанатомической техники. Ленинград, 1961; С. 114−131.

31. Колесников Н.Н., Титов С.Е., Ахмерова Л.Г. с соавт. Способ дифференциальной диагностики новообразований щитовидной железы человека. Патент RU 2569154 C1: опубл. 20.11.2015.

32. Титов С.Е., Веряскина Ю.А. Способ дифференциальной диагностики узловых образований щитовидной железы человека. Патент RU 2757347 C1: опубл. 13.10.2021.

33. Bankhead P, Loughrey MB, Fernández JA et al. QuPath: Open source software for digital pathology image analysis. Sci Rep 2017;7(1):16878. https://doi.org/10.1038/s41598-017-17204-5.

34. Crocker J, Nar P. Nucleolar organizer regions in lymphomas. J Pathol 1987;151(2):111−118. https://doi.org/10.1002/path.1711510203.

35. Smith PJ, Skilbeck N, Harrison A, Crocker J. The effect of a series of fixatives on the AgNOR technique. J Pathol 1988;155(2):109−112. https://doi.org/10.1002/path.1711550206.

36. Crocker J, Boldy DAR, Egan MJ. How should we count Ag ORs? Proposals for standardized approach. J Pathol 1989;158(3):185−188. https://doi.org/10.1002/path.1711580303.

37. Ланг Т.А., Сессик М. Как описывать статистику в медицине. Аннотированное руководство для авторов, редакторов и рецензентов: пер. с англ. под. ред. Леонова В.П. М. : Практическая медицина; 2011. С. 64−79.

38. Crocker J, Boldy DAR, Egan MJ. How should we count Ag ORs? Proposals for standardized approach. J Pathol 1989;158(3):185−188. https://doi.org/10.1002/path.1711580303.

39. Ito Y, Hirokawa M, Hayashi T et al. Clinical outcomes of follicular tumor of uncertain malignant potential of the thyroid: real-world data. Endocr J 2022;69(7):757−761. https://doi.org/10.1507/endocrj.EJ21-0723.

40. Лукьянов С.А., Сергийко С.В., Ильина Т.Е. Постранскрипционные микроРНК в диагностике и персонализации лечения больных опухолями щитовидной железы: обзор литературы. Пермский медицинский журнал 2022;39(5):80−92. https://doi.org/10.17816/pmj39580%92.

41. Lupo MA, Walts AE, Sistrunk JW et al. Multiplatform molecular test performance in indeter-minate thyroid nodules. Diagn Cytopathol 2020; 48(12):1254−1264. https://doi.org/10.1002/dc.24564.

42. Sheu SY, Grabellus F, Schwertheim S et al. Differential miRNA expression profiles in variants of papillary thy-roid carcinoma and encapsulated follicular thyroid tumours. Br J Cancer 2010;102(2):376−382. https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6605493.

43. Gill A, Gundara JS, Ip JC et al. MicroRNA-222 and microRNA-146b are tissue and circu-lating biomarkers of recurrent papillary thyroid cancer. Cancer 2013;119(24):4358−4365. https://doi.org/10.1002/cncr.28254.

44. Stokowy T, Wojta´s B, Fujarewicz K et al. miRNAs with the potential to distinguish follicular thyroid carcinomas from be-nign follicular thyroid tumors: results of a meta-analysis. Horm Metab Res 2014;46(3):171–180. https://doi.org/10.1055/s-0033-1363264.

45. Celano M, Rosignolo F, Maggisano V et al. MicroRNAs as biomarkers in thyroid carcinoma. Int J Genomics 2017;2017:6496570. https://doi.org/10.1155/2017/6496570.

46. Abraham D, Jackson N, Gundara JS et al. MicroRNA profiling of sporadic and hereditary medullary thyroid cancer identifies predictors of nodal metastasis, prognosis, and potential therapeutic targets. Clin Cancer Res 2011;17(14):4772−4781. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-11-0242.

47. Santiago K, Wongworawat YC, Khan S. Differential MicroRNA-Signatures in Thyroid Cancer Subtypes. J Oncol 2020; 2020(6):1-14. https://doi.org/10.1155/2020/2052396.