Роль урокиназы, Т-кадгерина и адипонектина в развитии эндогенных депрессивных расстройств

Введение. Распространенность депрессии в среднем составляет примерно 6 % от всего населения. Наследуемость депрессии составляет от 28 % до 44 %. Генетическая предрасположенность может быть обусловлена полиморфизмами генов, участвующих в процессах функционирования и морфогенеза головного мозга: балансе моноаминов, действии навигационных молекул и их рецепторов.

Цель работы – определить роль генов, регулирующих процессы миграции нервных клеток и направленного роста нервных волокон навигационных рецепторов (PLAUR и CDH13) или их лигандов (PLAU, PLAT, ADIPOQ) в развитии эндогенной депрессии и шизофрении в российской популяции.

Материалы и методы. На первом этапе исследования был выполнен поиск научной литературы в базе данных MedLine. Первичная распространенность геномных вариантов будет установлена с помощью полногеномного секвенирования 20 пациентов с тяжелыми формами шизофрении и эндогенной депрессии. Далее в исследовании примут участие не менее 100 пациентов в каждой группе и 100 человек здоровых доноров.

Результаты и обсуждение. Рецептор урокиназы (uPAR) участвует в нейрогенезе, регулируя траекторию роста аксонов. Уровень suPAR в плазме крови может выступать в роли биомаркера слабовыраженного воспаления, лежащего в этиологии депрессии. Уровень suPAR в плазме можно считать прогностическим фактором эффективности сочетанной терапии антидепрессантами и противовоспалительными препаратами. Молекулы суперсемейства кадгеринов участвуют в развитии нервной системы, передаче межклеточных сигналов и регулировании пластичности нервных клеток. Полиморфизмы генов CDH7, CDH9, CDH13, CDH17 демонстрируют корреляцию с наличием депрессии. Адипонектин – гормон, выделяемый жировой тканью. Один из рецепторов адипонектина, AdipoR2, стимулирует нейронную пластичность, ингибирует воспаление и оксидативный стресс. У пациентов с депрессией концентрация адипонектина в плазме снижается.

Заключение. Накопленные исследователями результаты свидетельствуют в пользу важной роли uPAR и Т-кадгерина в процессах развития головного мозга, а главное в патогенезе развития эндогенных депрессий.

1. Malhi GS, Mann JJ. Depression. Lancet. 2018;392(10161):2299–2312. https://doi.org/10.1016/S01406736(18)31948-2.

2. Цыганков Б.Д., Овсянников С.А. Пограничная психиатрия и соматическая патология. М.: Триада; 2001. с. 23−24.

3. Lopez AD, Mathers CD, Ezzti M et al. Global and regional burden of disease and risk factors, 2001: systematic analysis of population health data. Lancet. 2006;367(9524):1747–1757. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(06)68770-9.

4. Мосолов С.Н. Современные биологические гипотезы рекуррентной депрессии (обзор). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2012;112(11–2):29–40.

5. Rush AJ, Trivedi MH, Wisniewski SR et al. Acute and longer-term outcomes in depressed outpatients requiring one or several treatment steps: a STAR*D report. Am J Psychiatry. 2006;163(11):1905–1917. https://doi.org/10.1176/ajp.2006.163.11.1905.

6. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 354 diseases and injuries for 195 countries and territories, 1990–2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet. 2018;392(10159):1789–1858. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)32279-7.

7. Freedland KE, Carney RM, Rich MW. Effect of depression on prognosis in heart failure. Heart Fail Clin. 2011;7(1):11–21. https://doi.org/10.1016/j.hfc.2010.08.003.

8. Cavanagh JTO, Carson AJ, Sharpe M, Lawrie SM. Psychological autopsy studies of suicide: a systematic review. Psychol Med. 2003;33(3):395–405. https://doi.org/10.1017/s0033291702006943.

9. Goodwin F., Jamison K. Manic-depressive illness: bipolar disorders and recurrent depression. Oxford university press. 2007. pp. 419.

10. Fernandez-Pujals AM, Adams MJ, Thomson P et al. Epidemiology and heritability of major depressive disorder, stratified by age of onset, sex, and illness course in generation scotland: scottish family health study (GS:SFHS). PLoS One. 2015;10(11):e0142197. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0142197.

11. Ventorp F, Gustaffson A, Träskman-Bendz L et al. Increased soluble urokinase-type plasminogen activator receptor (suPAR) levels in plasma of suicide attempters. PLoS One. 2015;10(10):e0140052. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0140052.

12. Kessler RC, Nelson CB, McGonagle KA et al. Comorbidity of DSM-III-R major depressive disorder in the general population: results from the US National Comorbidity Survey. Br J Psychiatry Suppl. 1996;30:17–30.

13. Insel T, Cuthbert B, Garvey M et al. Research domain criteria (RDoC): toward a new classification framework for research on mental disorders. Am J Psychiatry. 2010;167(7):748–751. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.2010.09091379.

14. Ripke S, Wray NR, Lewis CM et al. A mega-analysis of genome-wide association studies for major depressive disorder. Mol Psychiatry. 2013;18(4):497–511. https://doi.org/10.1038/mp.2012.21.

15. Buch AM, Liston C. Dissecting diagnostic heterogeneity in depression by integrating neuroimaging and genetics. Neuropsychopharmacology. 2021;46(1):156–175. https://doi.org/10.1038/s41386-020-00789-3.

16. Zisook S, Rush AJ, Lesser I et al. Preadult onset vs. adult onset of major depressive disorder: a replication study. Acta Psychiatr Scand. 2007;115(3):196–205. https://doi.org/10.1111/j.1600-0447.2006.00868.x.

17. Labonté B, Engmann O, Purushothaman I et al. Sex-specific transcriptional signatures in human depression. Nat Med. 2017;23(9):1102–1111. https://doi.org/10.1038/nm.4386.

18. Prathikanti S, Weinberger DR. Psychiatric genetics – the new era: genetic research and some clinical implications. Br Med Bull. 2005;73–74:107–122. https://doi.org/10.1093/bmb/ldh055.

19. Тиганов А.С., Снежневский А.В., Орловская Д.Д. Руководство по психиатрии. М. : Медицина ; 1999. с. 562−563. URL: http://www.psychiatry.ru/siteconst/userfiles/file/PDF/tiganov1.pdf

20. Корнилов В.А. Неблагоприятные исходы патологической реакции горя в позднем возрасте. Москва ; 2018. с 94. URL: https://www.ncpz.ru/siteconst/userfiles/file/diss/Kornilov/диссертация-корнилов.pdf

21. Вертоградова О.П., Кошкин К.А. Апатическая депрессия: структура и динамика. Социальная и клиническая психиатрия. 2010;20(2):26–32.

22. Вертоградова О.П., Степанов И.Л., Максмова Н.М. с соавт. Клинико-патогенетические аспекты типологии депрессий. Социальная и клиническая психиатрия. 2012;22(3):5–10.

23. Hasler G, Fromm S, Carlson PJ et al. Neural response to catecholamine depletion in unmedicated subjects with major depressive disorder in remission and healthy subjects. Arch Gen Psychiatry. 2008;65(5):521–531. https://doi.org/10.1001/archpsyc.65.5.521.

24. Hasler G, van der Veen JW, Tumonis T et al. Reduced prefrontal glutamate/glutamine and γ-aminobutyric acid levels in major depression determined using proton magnetic resonance spectroscopy. Arch Gen Psychiatry. 2007;64(2):193–200. https://doi.org/10.1001/archpsyc.64.2.193.

25. Beasley CL, Honer WG, Bergmann K et al. Reductions in cholesterol and synaptic markers in association cortex in mood disorders. Bipolar Disord. 2005;7(5):449–455. https://doi.org/10.1111/j.1399-5618.2005.00239.x.

26. Kennedy SE, Koeppe RA, Young EA, Zubieta J-K. Dysregulation of endogenous opioid emotion regulation circuitry in major depression in women. Arch Gen Psychiatry. 2006;63(11):1199–1208. https://doi.org/10.1001/archpsyc.63.11.1199.

27. Goshen I, Kreisel T, Ben-Menachem-Zidon O et al. Brain interleukin-1 mediates chronic stress-induced depression in mice via adrenocortical activation and hippocampal neurogenesis suppression. Mol Psychiatry. 2008;13(7):717–728. https://doi.org/10.1038/sj.mp.4002055.

28. Nielsen J, Røge R, Pristed SG et al. Soluble urokinase-type plasminogen activator receptor levels in patients with schizophrenia. Schizophr Bull. 2015;41(3):764–771. https://doi.org/10.1093/schbul/sbu118.

29. Семина Е.В., Рубина К.А., Степанова В.В., Ткачук В.А. Участие рецептора урокиназы и его эндогенных лигандов в развитии головного мозга и формировании когнитивных функций. Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2016;102(8):881–903.

30. Dowlati Y, Herrmann N, Swardfager W et al. A meta-analysis of cytokines in major depression. Biol Psychiatry. 2010;67(5):446–457. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2009.09.033.

31. Tonelli LH, Stiller J, Rujescu D et al. Elevated cytokine expression in the orbitofrontal cortex of victims of suicide. Acta Psychiatr Scand. 2008;117(3):198–206. https://doi.org/10.1111/j.1600-0447.2007.01128.x.

32. Małujło-Balcerska E., Kumor-Kisielewska A., Szemraj J., Pietras T. Serum uPAR concentration in patients with a depressive disorders – a preliminary study. Psychiatr Danub. 2022;34(1):104–105.

33. Dinesh P, Rasool M uPA/uPAR signaling in rheumatoid arthritis: Shedding light on its mechanism of action. Pharmacol Res. 2018;134:31–39. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2018.05.016.

34. Leth JM, Ploug M. Targeting the urokinase-type plasminogen activator receptor (uPAR) in human diseases with a view to non-invasive imaging and therapeutic intervention. Front Cell Dev Biol. 2021;9:732015. https://doi.org/10.3389/fcell.2021.732015.

35. Hawi Z, Tong J, Dark C et al. The role of cadherin genes in five major psychiatric disorders: A literature update. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2018;177(2):168–180. https://doi.org/10.1002/ajmg.b.32592.

36. Hirano S, Takeichi M. Cadherins in brain morphogenesis and wiring. Physiol Rev. 2012;92(2):597–634. https://doi.org/10.1152/physrev.00014.2011.

37. Halbleib JM, Nelson WJ. Cadherins in development: cell adhesion, sorting, and tissue morphogenesis. Genes Dev. 2006;20(23):3199–3214. https://doi.org/10.1101/gad.1486806.

38. Seong E, Yuan L, Arikkath J. Cadherins and catenins in dendrite and synapse morphogenesis. Cell Adh Migr. 2015;9(3):202–213. https://doi.org/10.4161/19336918.2014.994919.

39. Rivero O, Selten MM, Sich S et al. Cadherin-13, a risk gene for ADHD and comorbid disorders, impacts GABAergic function in hippocampus and cognition. Transl Psychiatry. 2015;5(10):e655. https://doi.org/10.1038/tp.2015.152.

40. Liu F-F, Zhang Z, Chen W et al. Regulatory mechanism of microRNA-377 on CDH13 expression in the cell model of Alzheimer’s disease. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2018;22(9):2801–2808. https://doi.org/10.26355/eurrev_201805_14979.

41. Li X, Wang Q, He K et al. Common variants in the CDH7 gene are associated with major depressive disorder in the Han Chinese population. Behav Genet. 2014;44(2):97–101. https://doi.org/10.1007/s10519-014-9645-y.

42. Xiao X, Zheng F, Chang H et al. The gene encoding Protocadherin 9 (PCDH9), a novel risk factor for major depressive disorder. Neuropsychopharmacology. 2018;43(5):1128–1137. https://doi.org/10.1038/npp.2017.241.

43. Ding Y, Chang L-C, Wang X et al. Molecular and genetic characterization of depression: overlap with other psychiatric disorders and aging. Mol Neuropsychiatry. 2015;1(1):1–12. https://doi.org/10.1159/000369974.

44. Hayashi S, Inoue Y, Kiyonari H et al. Protocadherin-17 mediates collective axon extension by recruiting actin regulator complexes to interaxonal contacts. Dev Cell. 2014;30(6):673–687. https://doi.org/10.1016/j.devcel.2014.07.015.

45. Chang H, Hoshina N, Zhang C et al. The protocadherin 17 gene affects cognition, personality, amygdala structure and function, synapse development and risk of major mood disorders. Mol Psychiatry. 2018;2(2):400–412. https://doi.org/10.1038/mp.2016.231.

46. de Luis DA, Izaolo O, Primo D et al. Role of rs1501299 variant in the adiponectin gene on total adiponectin levels, insulin resistance and weight loss after a Mediterranean hypocaloric diet. Diabetes Res Clin Pract. 2019;148:262–267. https://doi.org/10.1016/j.diabres.2017.11.007.

47. Bloemer J, Pinky PD, Govindarajulu M et al. Role of adiponectin in central nervous system disorders. Neural Plast. 2018;2018:4593530. https://doi.org/10.1155/2018/4593530.

48. Khoramipour K, Chamari K, Hekmatikar AA et al. Adiponectin: structure, physiological functions, role in diseases, and effects of nutrition. Nutrients. 2021;13(4):1180. https://doi.org/10.3390/nu13041180.

49. Hug C, Wang J, Ahmad NS et al. T-cadherin is a receptor for hexameric and high-molecular-weight forms of Acrp30/ adiponectin. Proc Natl Acad Sci USA. 2004;101(28):10308–10313. https://doi.org/10.1073/pnas.0403382101.

50. Sun L-N, Liu X-L. Functions of adiponectin signaling in regulating neural plasticity and its application as the therapeutic target to neurological and psychiatric diseases. Rev Neurosci. 2019;30(5):485–495. https://doi.org/10.1515/revneuro-2018-0062.

51. Kubota N, Yano W, Kuboto T et al. Adiponectin stimulates AMP-activated protein kinase in the hypothalamus and increases food intake. Cell Metab. 2007;6(1):55–68. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2007.06.003.

52. Wang Y, Lam KSL, Xu JX et al. Adiponectin inhibits cell proliferation by interacting with several growth factors in an oligomerization-dependent manner. J Biol Chem. 2005;280(18):18341–18347. https://doi.org/10.1074/jbc.M501149200.

53. Zhang D, Wang X, Lu X-Y. Adiponectin exerts neurotrophic effects on dendritic arborization, spinogenesis, and neurogenesis of the dentate gyrus of male mice. Endocrinology. 2016;157(7):2853–2869. https://doi.org/10.1210/en.2015-2078.

54. Rizzo MR, Fasano R, Paolisso G. Adiponectin and cognitive decline. Int J Mol Sc. 2020;21(6):2010. https://doi.org/10.3390/ijms21062010.

55. Sun L, Li H, Gu P, Cheung CW. Adiponectin regulates thermal nociception in a mouse model of neuropathic pain. Br J Anaesth. 2018;120(6):1356–1367. https://doi.org/10.1016/j.bja.2018.01.016.

56. Zhao C, Deng W, Gage FH. Mechanisms and functional implications of adult neurogenesis. Cell. 2008;132(4):645–660. https://doi.org/10.1016/j.cell.2008.01.033.

57. Zhang D, Wang X, Lu X-Y. Adiponectin exerts neurotrophic effects on dendritic arborization, spinogenesis, and neurogenesis of the dentate gyrus of male mice. Endocrinology. 2016;157(7):2853–2869. https://doi.org/10.1210/en.2015-2078.

58. Cassano T, Calcagnini S, Carbone A et al. Pharmacological treatment of depression in Alzheimer’s disease: a challenging task. Front Pharmacol. 2019;10:1067. https://doi.org/10.3389/fphar.2019.01067.

59. Liu J, Guo M, Zhang D et al. Adiponectin is critical in determining susceptibility to depressive behaviors and has antidepressant-like activity. Proc Natl Acad Sci USA. 2012;109(30):12248–12253. https://doi.org/10.1073/pnas.1202835109.

60. Carvalho AF, Rocha DAC, McIntyre RS et al. Adipokines as emerging depression biomarkers: a systematic review and meta-analysis. J Psychiatr Res 2014;59:28–37. https://doi.org/10.1016/j.jpsychires.2014.08.002.

61. Syk M, Ellstrom S, Mwinyi J et al. Plasma levels of leptin and adiponectin and depressive symptoms in young adults. Psychiatry Res. 2019;272:1–7. https://doi.org/10.1016/j.psychres.2018.11.075.

62. Formolo DA, Lee TH-Y, Yau S-Y. Increasing adiponergic system activity as a potential treatment for depressive disorders. Mol Neurobiol. 2019;56(12):7966–7976. https://doi.org/10.1007/s12035-019-01644-3.