Сравнительный анализ использования моделей меланомы В16 и эпидермоидной карциномы легкого Льюис для проведения доклинических исследований соединений с предполагаемым противоопухолевым действием

Введение. Поиск новых соединений с предполагаемым противоопухолевым действием и разработка на их основе противоопухолевых и антиметастатических лекарственных средств являются приоритетными задачами для специалистов в области медицинской химии, экспериментальной патофизиологии и фармакологии. Меланома В16 и эпидермоидная карцинома легкого Льюис (англ. Lewis Lung Carcinoma, LLC) являются универсальными моделями для оценки влияния соединений с предполагаемым противоопухолевым действием на первичный очаг опухолевого роста и процесс диссеминации опухолевых клеток.

Цель работы – определить целесообразность использования моделей солидного опухолевого роста и активности метастазирования эпидермоидной карциномы легкого Льюис и меланомы В16 для проведения доклинических исследований противоопухолевой и антиметастатической фармакологической активности гибридных оловоорганических соединений в зависимости от экспериментальных задач.

Материалы и методы. Экспериментальная часть была выполнена на мышах (самках) C57B1/6. Введение гибридных оловоорганических соединений производили пятикратно, внутрибрюшинно. Начало лечения – через 48 ч. после перевивки опухолевых клеток в одинаковых режимах применительно к обеим моделям. В данной работе были использованы максимально эффективные (375 мг/кг и 250 мг/кг соответственно) и токсические (500 мг/кг и 375 мг/ кг соответственно) дозы лидерных гибридных оловоорганических соединений Ме3 (бис(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенилтиолат)диметилолова) и Ме5 ((3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенилтиолат)трифенилолова).

Результаты. На всех этапах эксперимента на обеих моделях опухолевого роста были получены аналогичные результаты, характеризующие фармакологическую активность тестируемых соединений: умеренный противоопухолевый и высокий антиметастатический эффект. Темпы роста и развития опухолевого процесса являются сопоставимыми и удобными для планирования доклинических исследований in vivo и могут быть взаимозаменяемыми.

Обсуждение. При проведении поискового анализа фармакологической активности в широком диапазоне доз более высокой степенью удобства для интерпретации данных (количество метастатических очагов в легких) обладает модель эпидермоидной карциномы легкого Льюис. При изучении патогенетических особенностей метастазирования под действием соединений с предполагаемым противоопухолевым действием за счет возможностей контрастного иммуногистохимического окрашивания опухолевых клеток преимуществом обладает модель меланомы В16. В нашем эксперименте при иммуногистохимическом окрашивании на Мелан-A четко отслеживается гематогенный путь метастазирования по кровотоку.

Заключение. Для поисковых скрининговых исследований по отбору перспективных кандидатов для углубленного изучения целесообразно использовать модель эпидермоидной карциномы легкого Льюис. При  углубленном изучении соединений, доказавших свою эффективность, большей информативностью обладает модель меланомы В16.

1. Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году. Под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, А. О. Шахзадовой. М : МНИОИ им. П. А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2020. С. 4–6. URL: https://glavonco.ru/cancer_register/Помощь%202019.pdf (дата обращения: 08.02.2023).

2. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Под общ. ред. чл.-кор. РАМН, проф. Р. У. Хабриева. 2-е изд., перераб. и доп. М : Медицина ; 2005. С. 637–683. URL: https://reallib.org/reader?file=756442 (дата обращения: 08.02.2023).

3. Методические рекомендации по доклиническому изучению противоопухолевой активности лекарственных средств. Сост. Е. М. Трещалина, О. С. Жукова, Г. К. Герасимова [и др.]. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. М : Гриф и К; 2012. С. 642–656.

4. Козлов А. М., Софьина З. П. Частота, время и тип метастазирования различных трансплантируемых опухолей у мышей. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1978;86(12):715–718.

5. Экспериментальная оценка противоопухолевых препаратов в СССР и США. Под ред. З. П. Софьиной, А. Б. Сыркина, А. Голдина, А. Клейна. М : Медицина, 1980. С. 71–107.

6. Котиева И.М., Франциянц Е.М., Каплиева И.В. с соавт. Влияние хронической боли на некоторые метаболические процессы в коже самок мышей. Российский журнал боли. 2018;4(58):46–54.

7. Додохова М.А., Сафроненко А.В., Котиева И.М. с соавт. Упрощенная методика скринингового исследования оловоорганических соединений с предполагаемым противоопухолевым действием. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2021;84(11):20–24.

8. Мухатова Е.М., Осипова В.П., Коляда М.Н. с соавт. Синтез и антиоксидантная активность новых оловоорганических соединений, содержащих фрагмент 2,6-ди-трет-бутилфенола. Доклады Академии наук. 2013;451(1):46–49. https://doi.org/10.7868/S0869565213190134.

9. Dodokhova MA, Safronenko AV, Kotieva IM et al. Impact of organotin compounds on the growth of epidermoid Льюис carcinoma. Research Results in Pharmacology. 2021;7(4):81–88.

10. Dodokhova MA, Safronenko AV, Kotieva IM et al. Evaluation of the pharmacological activity of hybrid organotin compounds in a B16 melanoma model in the classical and metronomic administration modes. Research Results in Pharmacology. 2022;8(1):85–94.

11. Elia I, Doglioni G, Fendt SM. Metabolic hallmarks of metastasis formation. Trends Cell Biol. 2018;28(8):673–84. https://doi.org/10.1016/j.tcb.2018.04.002.

12. Алдобаев В.Н., Михина Л.В., Презент М.А. Оценка противоопухолевой активности ряда производных 4-аминопиперидина, низкомолекулярных ингибиторов HSP70, на перевиваемых опухолях мышей. Медицина экстремальных ситуаций. 2021;23(1):24–31.

13. Котиева И.М., Кит О.И., Франциянц Е.М. с соавт. Влияние экспериментальной хронической боли на уровень биогенных аминов в коже у мышей в динамике роста меланомы В16/F10. Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Серия: Естественные науки. 2018;1(197):130–139.

14. Меньщикова Е.Б., Зенков Н.К., Ланкин В.З. с соавт. Окислительный стресс, патологические состояния и заболевания. Новосибирск : 2017. С. 17–19.

15. Мартинович Г.Г., Мартинович И.В., Вчерашняя А.В. с соавт. Механизмы редокс-регуляции химиорезистентности опухолевых клеток фенольными антиоксидантами. Биофизика. 2017;62(6):1142–1152.

16. Гайнутдинов П.И., Кожин П.М., Чечушков А.В. с соавт. Обратная зависимость между антиоксидантной активностью синтетических монофенолов структурно взаимосвязанного ряда и их токсичностью в отношении опухолевых клеток. Сибирский научный медицинский журнал. 2018;38(1):22–31.

17. Конышев К.В., Сазонов С.В. Особенности гетерогенности опухоли при регионарном метастазировании рака молочной железы. Казанский медицинский журнал. 2021;102(5):716–725.

18. Hata A, Chen Y-G. TGF-β signaling from receptors to smads. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2016;8(9):a022061. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a022061.

19. Zhang Y, Alexander PB, Wang X-F. TGF-beta family signaling in the control of cell proliferation and survival. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2017;9(4):a022145. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a022145.

20. Rahimi RA, Leof EB. TGF-beta signaling: a tale of two responses. J Cell Biochem. 2007;102(3):593–608. https://doi.org/10.1002/jcb.21501.

21. Wang J, Xiang H, Lu Y, Wu T. Role and clinical significance of TGF β1 and TGF βR1 in malignant tumors (Review). Int J Mol Med. 2021;47(4):55. https://doi.org/10.3892/ijmm.2021.4888.

22. Vincek E, Rudnick E. Melanocytic marker Melan-A detects molluscum contagiosum bodies. J Histotechnol. 2022;45(1):36–38. https://doi.org/10.1080/01478885.2021.1964872.

23. Ronchi A, Zito Marino F, Toni G et al. Diagnostic performance of melanocytic markers for immunocytochemical evaluation of lymph-node melanoma metastases on cytological samples. J Clin Pathol. 2022;75(1):45–49. https://doi.org/10.1136/jclinpath-2020-206962.

24. Шаманова А.Ю., Казачков Е.Л., Панова И.Е., Ростовцев Д.М. Предиктивные аспекты прижизненного патологоанатомического исследования увеальных меланом. Вопросы онкологии. 2022;68(S3):132–133.

25. Васильев А.Н., Ниязов Р.Р., Гавришина Е.В. с соавт. Проблемы планирования и проведения доклинических исследований в Российской Федерации. Ремедиум. Журнал о российском рынке лекарств и медицинской техники. 2017;9:6–19.

26. Wang C, Luo D. The metabolic adaptation mechanism of metastatic organotropism. Exp Hematol Oncol. 2021;10(1):30. https://doi.org/10.1186/s40164-021-00223-4.

27. Jelic MD, Mandic AD, Maricic SM, Srdjenovic BU. Oxidative stress and its role in cancer. J Cancer Res Therap. 2021;17(1):22–28. https://doi.org/10.4103/jcrt.JCRT_862_16.

28. Liu Q, Zhang H, Jiang X et al. Factors involved in cancer metastasis: a better understanding to “seed and soil” hypothesis. Mol Cancer. 2017;16(1):176. https://doi.org/10.1186/s12943-017-0742-4.

29. , Додохова М.А., Котиева И.М., Сафроненко А.В. с соавт. Гибридные оловоорганические соединения – модуляторы апоптотических процессов в печени при однократном и многократном введении крысам линии Wistar. Уральский медицинский журнал. 2021;20(4):18–23. https://doi.org/10.52420/2071-5943-2021-20-4-18-23.

30. Basnet H, Tian L, Ganesh K et al. Flura-seq identifies organ-specific metabolic adaptations during early metastatic colonization. Elife. 2019;8:e43627. https://doi.org/10.7554/eLife.43627.

31. Голубев А.Г. Общие принципы взаимоотношений живых организмов с экосистемой и злокачественных клеток с живым организмом. Биосфера. 2022;14(2):61–74.