Терапевтическая эффективность S-аденозилметионина при хронической интоксикации ураном у крыс

   Введение. Хроническое воздействие соединениями урана вызывает неблагоприятные цитотоксические и иммунопатологические последствия в организме.

   Цель работы – оценить терапевтическую эффективность S-аденозилметионина при внутрижелудочном введении в отношении гепато-, нефро- и иммунотоксических эффектов при хронической интоксикации уранилом ацетатом дигидратом (УАД).

   Материалы и методы. Хроническое отравление моделировали введением 85 крысам–самцам раствора УАД (5,0 мг/кг/сут. по элементу) в течение одного месяца. S-аденозилметионин вводили животным в дозе 72,7 мг/кг в течение 21 дня.

   Результаты. При хроническом отравлении УАД наблюдали 65 % летальность, уменьшение массовых коэффициентов (МК) печени и увеличение МК почек. Регистрировали снижение активности щелочной фосфатазы, уровня глюкозы, молочной кислоты, количества СD4+ Т-лимфоцитов, повышение активности лактатдегидрогеназы и уровня креатинина, количества СD8+ Т-лимфоцитов и апоптотической гибели клеток, формирование катаболического пула веществ низкой и средней  молекулярной массы (ВНиСММ) плазмы крови. Результаты анализа мочи выявили развитие гипостенурии, признаки глюкозурии, гемато- и протеинурии и лейкоцитурии, появление в моче билирубина. S-аденозилметионин способствовал уменьшению степени повреждения органов-мишеней (снижению фибропластических и дистрофических изменений в печени и почках), нормализации показателей иммунной системы (увеличению СD4+ Т-клеток, снижению СD8+ Т-клеток и частоты апоптотической гибели лимфоцитов у иммунокомпроментированных животных) и эндотоксикоза (снижению уровня ВНиСММ из области катаболического пула).

   Обсуждение. По совокупности всех выявленных патологических изменений отравление УАД привело к развитию тубулоинтерстициального нефрита, метаболическим нарушениям детоксикационной функций печени. Причинами гибели животных в течение первой недели эксперимента являлись острое повреждение  почек или сливная пневмония. Появление в моче билирубина было связано с нарушением обмена порфиринов. В отдаленном периоде интоксикации развивались дисбаланс Т-клеточного звена иммунной системы, а также, вероятно, снижение неспецифической резистентности, что приводило к развитию пневмонии у крыс.

   Заключение. Проведенная терапия S-аденозилметионином гепато-, нефро- и иммунотоксических эффектов при хронической интоксикации УАД способствовала уменьшению степени повреждения органов-мишеней, нормализации показателей иммунной системы и эндогенной интоксикации.

1. Shakia F, Zamanib E, Arjmandc A, Pourahmad J. A Review on Toxicodynamics of Depleted Uranium. Iran J Pharmaceutical Res. 2019;18:(Suppl1):90–100. doi: 10.22037/ijpr.2020.113045.14085.

2. Стосман К.И., Сивак К.В., Саватеева-Любимова Т.Н. Нарушения в функционировании иммунной системы как следствие пролонгированного низкодозового воздействия обедненным ураном. Медико-биологические и социально-психологические проблемы безопасности в чрезвычайных ситуациях. 2018;3:73–79. doi: 10.25016/2541-7487-2018-0-3-73-79.

3. Yue YC, Li MH, Wang HB, et al. The toxicological mechanisms and detoxification of depleted uranium exposure. Environ Health Prev Med. 2018;23:18. doi: 10.1186/s12199-018-0706-3.

4. Liu F, Du KJ, Fang Z et al. Chemical and biological insights into uraniuminduced apoptosis of rat hepatic cell line. Radiat Environ Biophys. 2015;54(2):207–216. doi: 10.1007/s00411-015-0588-3.

5. Zhang XF, Ding CL, Liu H et al. Protective effects of ion-imprinted chitooligosaccharides as uranium-specific chelating agents against the cytotoxicity of depleted uranium in human kidney cells. Toxicology. 2011;286(1–3):75–84. doi: 10.1016/j.tox.2011.05.011.

6. Pourahmad J, Hosseini MJ. Application of isolated mitochondria in toxicological and clinical studies. Iran J Pharm Res. 2012;11(3):703–704.

7. Shaki F, Hosseini MJ, Shahraki J, Ghazi-Khansari M, Pourahmad J. Toxicity of depleted uranium on isolated liver mitochondria: a revised mechanistic vision for justification of clinical complication of depleted uranium (DU) on liver. Toxicol Environ Chem. 2013;95:1221–1234. doi: 10.1080/02772248.2013.863419.

8. Pourahmad J, Ghashang M, Ettehadi HA, Ghalandari R. A search for cellular and molecular mechanisms involved in depleted uranium (DU) toxicity. Environ Toxico. 2006;21(4):349–354. doi: 10.1002/tox.20196.

9. Shaki F, Pourahmad J. Mitochondrial toxicity of depleted uranium: Protection by beta-glucan. Iran J Pharm Res. 2012;12(1):131–140.

10. Gueguen Y, Rouas C, Monin A, et al. Molecular, cellular, and tissue impact of depleted uranium on xenobioticmetabolizing enzymes. Archi Toxicol. 2014;88(2):227–239. doi: 10.1007/s00204-013-1145-y.

11. Leggett RW, Pellmar TC. The biokinetics of uranium migrating from embedded DU fragments. J Environ Radioact. 2003;64(2–3):205–225. doi: 10.1016/s0265-931x(02)00050-4.

12. Guéguen Y, Grandcolas L, Baudelin C et al. Effect of acetaminophen administration to rats chronically exposed to depleted uranium. Toxicology. 2007;229(1-2):62–72. doi: 10.1016/j.tox.2006.10.006.

13. Yapar K, Cavuşoğlu K, Oruç E, Yalçin E. Protective role of ginkgo biloba against hepatotoxicity and nephrotoxicity in uranium-treated mice. J Med Food. 2010;13:179–188. doi: 10.1089/jmf.2009.0028.

14. Pourahmad J, Shaki F, Tanbakosazan F et al. Protective effects of fungal β-(1→ 3)-D-glucan against oxidative stress cytotoxicity induced by depleted uranium in isolated rat hepatocytes. Hum Exp Toxicol. 2011;30(3):173–181. doi: 10.1177/0960327110372643.

15. Pourahmad J, Ghashang M, Ettehadi HA, Ghalandari R. A search for cellular and molecular mechanisms involved in depleted uranium (DU) toxicity. Environ Toxicol 2006;21(4):349–354. doi: 10.1002/tox.20196.

16. Shaki F, Hosseini MJ, Ghazi-Khansari M, Pourahmad J. Toxicity of depleted uranium on isolated rat kidney mitochondria. Biochim Biophys Acta Gen. 2012;1820(12):1940–1950. doi: 10.1016/j.bbagen.2012.08.015.

17. Топчий Н.В., Топорков А.С., Кузенкова Н.Н. Применение адеметионина в терапии хронических заболеваний печени. Медицинский совет. 2016;9:124–129.

18. Dublineau I, Grandcolas L, Grison S et al. Modifications of inflammatory pathways in rat intestine following chronic ingestion of depleted uranium. Toxicol Sci. 2007;98(2):458–468. doi: 10.1093/toxsci/kfm132.

19. Kalinich JF, Ramakrishnan N, Villa V, McClain DE. Depleted uranium-uranyl chloride induces apoptosis in mouse J774 macrophages. Toxicology. 2002;179(1–2):105–114. doi: 10.1016/s0300-483x(02)00318-9.

20. Wan B, Fleming JT, Schultz TW, Sayler GS. In vitro immune toxicity of depleted uranium: effects on murine macrophages, CD4+ T cells, and gene expression profiles. Environ Health Perspect. 2006;114(1):85–91. doi: 10.1289/ehp.8085.

21. Галибин Г.П., Новиков Ю.В. Токсикология промышленных соединений урана. Под ред. проф. Ю.И. Москалева. М: Атомиздат ; 1976. С. 74–90.

22. Малахова М.Я. Методы биохимической регистрации эндогенной интоксикации. Эфферентная терапия. 1995;1(1):61–63.

23. Медицинские лабораторные технологии. Том 2. Под ред. проф. А.И. Карпищенко. СПб: Интермедика ; 2002. С. 577–580.

24. Фролов В.М., Пересадин Н.А., Рычнев В.Е. Исследование циркулирующих иммунных комплексов их диагностическое и прогностическое значение. Лабораторное дело. 1986;3:159–161.

25. Чеботарева Н.В., Цыгин А.Н., Буланов Н.М. с соавт. Синдром Фанкони у взрослых и детей. Клиническая фармакология и терапия. 2022;31(1):69–74. URL: https://clinpharm-journal.ru/articles/2022-1/sindrom-fankoni-u-vzroslyh-i-detej/?ysclid=lqgm4j4nx3788900157.

26. Soltani M, Zarei MH, Salimi A, Pourahmad J. Mitochondrial protective and antioxidant agents protect toxicity induced by depleted uranium in isolated human lymphocytes. J Environ Radioact. 2019;203:112–116. doi: 10.1016/j.jenvrad.2019.03.009.

27. Rafid A. Depleted uranium effects on immunophenotyphing of human lymphocytes in Southern Iraq. Iraqi J Comm Med. 2009;4:249–253. doi: 10.1016/j.jenvrad.2019.03.009.