Маркеры деградации коллагена при ремоделировании и диастолической дисфункции левого желудочка у пациенток с артериальной гипертензией

Введение. Ремоделирование миокарда — последствие или предиктор развития ряда сердечно-сосудистых заболеваний. Ключевой процесс в ремоделировании миокарда — деградация волокон коллагена, опосредуемая активностью матриксных металлопротеиназ и их тканевого ингибитора.

Цель исследования — выявить ассоциации между сывороточной концентрацией матричной металлопротеиназы 9 (ММП-9) и тканевого ингибитора металлопротеиназ 1 типа (ТИМП-1), структурно-геометрическим ремоделированием миокарда и диастолической дисфункцией у пациенток с артериальной гипертензией.

Материалы и методы. В одномоментное исследование включены 84 женщины в постменопаузе. Ремоделирование миокарда левого желудочка (ЛЖ) оценивали по результатам эхокардиографии в соответствии с классификацией Ганау (англ. Ganau). У женщин с нормальными значениями индекса массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ) определялись следующие типы ремоделирования ЛЖ: нормальная геометрия (НГ) ЛЖ — при относительной толщине стенки (ОТС) ≤0,42; концентрическое ремоделирование (КР) ЛЖ — при ОТС >0,42. У пациентов со значениями ИММЛЖ выше нормальных выделяли два типа ремоделирования: в случае, если значение ОТС превышало 0,42, то верифицировали концентрическую гипертрофию (КГ) ЛЖ; если значение ОТС было менее 0,42 — эксцентрическую гипертрофию (ЭГ) ЛЖ. Диастолическую функцию ЛЖ оценивали с помощью тканевой допплерографии посредством оценки трансмитрального кровотока с использованием показателей максимальной скорости раннего диастолического наполнения и предсердной систолы, времени замедления раннего диастолического наполнения. Диастолическую дисфункцию (ДД) ЛЖ определяли при наличии трех любых критериев из четырех: скорость движения медиальной части митрального кольца в раннюю диастолу e` (септальная) <7 см/с и (или) e` (боковая) <10 см/с; Е/e` > 14; индексированный объем ЛП >34 мл/м 2; скорость трикуспидальной регургитации >2,8 см/с. ДД I степени (или замедленная релаксация) определяли при Е/А ≤ 0,8 и скорости E ≤ 50 см/с. При наличии как минимум двух критериев из перечисленных: E/e` > 14; объемный индекс левого предсердия ≥34 мл/м 2; скорость трикуспидальной регургитации >2,8 м/с, — определяли II степень ДД (псевдонормальный тип). При Е/А > 2 определяли III степень ДД (рестриктивный тип). Иммунохимический анализ сыворотки включал в себя определение сывороточной концентрации ММП-9 и TИМП-1 методом твердофазного гетерогенного иммуноферментного анализа. Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета Statistica 13.0. Данные представлены в виде — медиана (Q1–Q3). Различия оценивали с использованием непараметрических критериев Манна — Уитни и Крускала — Уоллиса. Различия признавались значимыми при уровне p < 0,05.

Результаты. Медиана концентрации ММП-9 в выборке составила 2 295,00 (923,60–4 114,00) нг/мл, ТИМП — 1–17 010,00 (16 780,00–17 170,00) нг/мл. При оценке морфометрических вариантов ремоделирования миокарда левого желудочка установлено, что нормальную геометрию имели 29 пациенток (35 %), у 6 (7 %) выявлено концентрическое ремоделирование миокарда, в 21 случае (25 %) выявлена концентрическая гипертрофия миокарда, в 28 (33 %) установлена эксцентрическая гипертрофия миокарда. При оценке структуры сердечно-сосудистых заболеваний и медикаментозной терапии статистически значимых различий у пациенток с различными вариантами ремоделирования миокарда не выявлено. Выявлены статистически значимые различия сывороточной концентрации ММП-9 у пациенток с различными структурно-геометрическими вариантами ремоделирования. ДД ЛЖ выявлена у всех пациенток, включенных в исследование: I степень выявлена у 25 пациенток (30 %), II степень определена в 59 случаях (70 %). При оценке структуры коморбидной патологии и медикаментозной терапии статистически значимых различий у пациенток с различной степенью ДД ЛЖ не выявлено. Посредством непараметрического критерия Манна — Уитни определены статистически значимые различия значений ММП-9 у пациенток с I и II степенями ДД.

Обсуждение. В патофизиологических условиях протеолитические свойства ММП-9 способствуют стимуляции иммунного ответа, инициируя и усугубляя прогрессирование заболевания. Оценка сывороточной концентрации ММП-9 и ТИМП-1 у пациентов с артериальной гипертензией может являться маркером ремоделирования ЛЖ.

Заключение. Выявлено повышение сывороточной концентрации матриксной металлопротеиназы 9 типа и снижение концентрации тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ 1 типа у пациенток с артериальной гипертензией, ремоделированием миокарда и диастолической дисфункцией ЛЖ. Концентрация ММП-9 ассоциирована со степенью диастолической дисфункции и структурно-геометрическим типом ремоделирования ЛЖ.

1. Frangogiannis NG, Smith CW, Entman ML. The inflammatory response in myocardial infarction. Cardiovascular Research. 2002;53(1):31–47. DOI: https://doi.org/10.1016/S0008-6363(01)00434-5.

2. Yabluchanskiy A, Ma Y, Iyer RP, Hall ME, Lindsey ML. Matrix metalloproteinase-9: Many shades of function in cardiovascular disease. Physiology. 2013;28(6):391–403. DOI: https://doi.org/10.1152/PHYSI-OL.00029.2013.

3. Rybakowski JK. Matrix metalloproteinase-9 (MMP9)— A mediating enzyme in cardiovascular disease, cancer, and neuropsychiatric disorders. Cardiovascular Psychiatry and Neurology. 2009;2009:1–7. DOI: https://doi.org/10.1155/2009/904836.

4. Wilson EM, Gunasinghe HR, Coker ML, Sprunger P, Lee-Jackson D, Bozkurt B, et al. Plasma matrix metalloproteinase and inhibitor profiles in patients with heart failure. Journal of Cardiac Failure. 2002;8(6):390–398. DOI: https://doi.org/10.1054/jcaf.2002.129659.

5. Kosmala W, Plaksej R, Przewlocka-Kosmala M, Kuliczkowska-Plaksej J, Bednarek-Tupikowska G, Mazurek W. Matrix metalloproteinases 2 and 9 and their tissue inhibitors 1 and 2 in premenopausal obese women: Relationship to cardiac function. International Journal of Obesity. 2008;32(5):763–771. DOI: https://doi.org/10.1038/sj.ijo.0803794.

6. Ahmed SH, Clark LL, Pennington WR, Webb CS, Bonnema DD, Leonardi AH, et al. Matrix metalloproteinases/tissue inhibitors of metalloproteinases: relationship between changes in proteolytic determinants of matrix composition and structural, functional, and clinical manifestations of hypertensive heart disease. Circulation. 2006;113(17):2089–2096. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.105.573865.

7. Petelina TI, Musikhina NA, Gapon LI, Sharoyn YA, Gorbatenko EA, Zueva EV. Comparative analysis of prospective study data of biochemical parameters of blood serum in patients with ischemic heart disease with the presence and absence of type 2 diabetes. Ural Medical Journal. 2018;(7):72–78. (In Russ.). EDN: https://elibrary.ru/jvuqtv.

8. Milyaeva NM, Kovalev VV, Bortnik EA, Sivov EV, Kudryavtseva EV, Bayazitova NN, et al. Clinical and anamnestic and biological candidates for participation in the mechanisms of genital prolapse formation in women. Ural Medical Journal. 2021;20(1):82–88. (In Russ.). DOI: https://doi.org/10.52420/2071-5943-2021-20-1-82-88.

9. Cui N, Hu M, Khalil RA. Biochemical and biological attributes of matrix metalloproteinases. Progress in molecular biology and translational science. 2017;147:1–73. DOI: https://doi.org/10.1016/bs.pmbts.2017.02.005.

10. Augoff K, Hryniewicz-Jankowska A, Tabola R, Stach K. MMP9: A tough target for targeted therapy for cancer. Cancers. 2022;14(7):1847. DOI: https://doi.org/10.3390/cancers14071847.

11. Wang X, Khalil RA. Matrix metalloproteinases, vascular remodeling, and vascular disease. Advances in Pharmacology. 2018;81:241–330. DOI: https://doi.org/10.1016/BS.APHA.2017.08.002.

12. Popov MA, Shumakov DV, Zybin DI, Gurevich LE, Ashevskaya VE, Babokin VE, et al. Role of type IV collagen and matrix metalloproteinase-9 in remodeling of the left ventricular in coronary artery disease. Russian Journal of Cardiology. 2019;24(8):83–87. DOI: https://doi.org/10.15829/1560-4071-2019-8-83-87.

13. Shastry S, Hayden MR, Lucchesi PA, Tyagi SC. Matrix metalloproteinase in left ventricular remodeling and heart failure. Current Cardiology Reports. 2003;5(3):200–204. DOI: https://doi.org/10.1007/S11886-003-0049-5.

14. Yabluchanskiy A, Ma Y, Iyer RP, Hall ME, Lindsey ML. Matrix metalloproteinase-9: Many shades of function in cardiovascular disease. Physiology. 2013;28(6):391–403. DOI: https://doi.org/10.1152/PHYSIOL.00029.2013.

15. Cabral-Pacheco GA, Garza-Veloz I, Castruita-De la Rosa C, Ramirez-Acuña JM, Perez-Romero BA, Guerrero-Rodriguez JF, et al. The roles of matrix metalloproteinases and their inhibitors in human diseases. Int J Mol Sci. 2020;21(24):9739. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms21249739.

16. Saglam M, Karakaya O, Esen AM, Barutcu I, Dogan S, Karavelioglu Y, et al. Contribution of plasma matrix metalloproteinases to development of left ventricular hypertrophy and diastolic dysfunction in hypertensive subjects. The Tohoku Journal of Experimental Medicine. 2006;208(2):117–122. DOI: https://doi.org/10.1620/tjem.208.117.

17. Su W, Gao F, Lu J, Wu W, Zhou G, Lu S. Levels of matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 mrnas in patients with primary hypertension or hypertension-induced atherosclerosis. Journal of International Medical Research. 2012;40(3):986–994. DOI: https://doi.org/10.1177/147323001204000317.

18. Ikonomidis I, Tzortzis S, Triantafyllidi H, Parissis J, Papadopoulos C, Venetsanou K, et al. Association of impaired left ventricular twisting-untwisting with vascular dysfunction, neurohumoral activation and impaired exercise capacity in hypertensive heart disease. European Journal of Heart Failure. 2015;17(12):1240–1251. DOI: https://doi.org/10.1002/ejhf.403.

19. Nagueh SF, Smiseth OA, Appleton CP, Byrd BF 3rd, Dokainish H, Edvardsen T, et al. Recommendations for the evaluation of left ventricular diastolic function by echocardiography: An update from the american society of echocardiography and the european association of cardiovascular imaging. European Heart Journal. Cardiovascular Imaging. 2016;17(12):1321–1360. DOI: https://doi.org/10.1093/EHJCI/JEW082.

20. Porter TR, Mulvagh SL, Abdelmoneim SS, Becher H, Belcik JT, Bierig M, et al. Clinical applications of ultrasonic enhancing agents in echocardiography: 2018 American Society of Echocardiography guidelines update. Journal of the American Society of Echocardiography. 2018;31(3):241–274. DOI: https://doi.org/10.1016/J.ECHO.2017.11.013.

21. Russian Society of Cardiology (RSC). 2020 Clinical practice guidelines for Chronic heart failure. Russian Journal of Cardiology. 2020;25(11):4083. (In Russ.). DOI: https://doi.org/10.15829/1560-4071-2020-4083.

22. Ganau A, Devereux RB, Roman MJ, de Simone G, Pickering TG, Saba PS, et al. Patterns of left ventricular hypertrophy and geometric remodeling in essential hypertension. Journal of the American College of Cardiology. 1992;19(7):1550–1558. DOI: https://doi.org/10.1016/0735-1097(92)90617-v.

23. du Bois D, du Bois EF. A formula to estimate the approximate surface area if height and weight be known. 1916. Nutrition. 1989;5(5):303–313. PMID: 2520314.

24. Lang RM, Badano LP, Victor MA, Afilalo J, Armstrong A, Ernande L, et al. Recommendations for cardiac chamber quantification by echocardiography in adults: An update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. Journal of the American Society of Echocardiography. 2015;28(1):1–39.e14. DOI: https://doi.org/10.1016/J.ECHO.2014.10.003.

25. Obokata M, Reddy YNV, Borlaug BA. Diastolic dysfunction and heart failure with preserved ejection fraction: Understanding mechanisms by using noninvasive methods. JACC: Cardiovascular Imaging. 2020;13(1):245– 257. DOI: https://doi.org/10.1016/J.JCMG.2018.12.034.

26. Shupina MI, Tereschenko YuV, Nechaeva GI, Potapov VV, Semenkin AS. Left-ventricular geometry in young persons with connective tissue dysplasia. Lechaschi Vrach. 2020;(7):14–20. (In Russ.). DOI: https://doi.org/10.26295/OS.2020.13.61.018.

27. Semenova EV, Semenkin AA, Chindareva OI, Makhrova NV, Nechaeva GI, Potapov VV, et al. Optimization of the approach to determining the dilatation of the aortic root in congenital connective tissue disorders. Cardiology: news, opinions, training. 2017;12(1):35–39. (In Russ.). DOI: https://doi.org/10.24411/2309-1908-2017-00014.

28. Neufeld IW, Rogozhina IE. Features of age-associated changes in the cardiovascular system depending on gender. Lechenie i Profilaktika. 2022;12(1):68–76. EDN: https://elibrary.ru/poukal.

29. Desjardin JT, Chikwe J, Hahn RT, Hung JW, Delling FN. Sex differences and similarities in valvular heart disease. Circulation Research. 2022;130(4):455–473. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.121.319914.

30. Naftolin F, Friedenthal J, Nachtigall R, Nachtigall L. Cardiovascular health and the menopausal woman: The role of estrogen and when to begin and end hormone treatment [version 1; peer review: 3 approved]. F1000 Research. 2019;8:1576. DOI: https://doi.org/10.12688/F1000RESEARCH.15548.1.

31. Halade GV, Jin YF, Lindsey ML. Matrix metalloproteinase (MMP)-9: A proximal biomarker for cardiac remodeling and a distal biomarker for inflammation. Pharmacology & Therapeutics. 2013;139(1):32–40. DOI: https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2013.03.009.

32. Shastry S, Hayden MR, Lucchesi PA, Tyagi SC. Matrix metalloproteinase in left ventricular remodeling and heart failure. Current Cardiology Reports. 2003;5(3):200–204. DOI: https://doi.org/10.1007/S11886-003-0049-5.

33. DeLeon-Pennell KY, Meschiari CA, Jung M, Lindsey ML. Matrix metalloproteinases in myocardial infarction and heart failure. Progress in Molecular Biology and Translational Science. 2017;147:75–100. DOI: https://doi.org/10.1016/BS.PMBTS.2017.02.001.

34. Shi Y, Ma X, Fang G, Tian X, Ge C. Matrix metalloproteinase inhibitors (MMPIs) as attractive therapeutic targets: Recent progress and current challenges. NanoImpact. 2021;21:100293. DOI: https://doi.org/10.1016/j.impact.2021.100293.

35. Glass C, Singla DK. Overexpression of TIMP-1 in embryonic stem cells attenuates adverse cardiac remodeling following myocardial infarction. Cell Transplantation. 2012;21(9):1931–1944. DOI: https://doi.org/10.3727/096368911X627561.

36. Polina ER, Araújo RRCV, Sbruzzi RC, Biolo A, Rohde LE, Clausell N, et al. Relationship of polymorphisms in the tissue inhibitor of metalloproteinase (TIMP)-1 and -2 genes with chronic heart failure. Scientific Reports. 2018;8 (1):9446. DOI: https://doi.org/10.1038/S41598-018-27857-5.

37. DeLeon-Pennell KY, Meschiari CA, Jung M, Lindsey ML. Matrix metalloproteinases in myocardial infarction and heart failure. Progress in Molecular Biology and Translational Science. 2017;147:75–100. DOI: https://doi.org/10.1016/BS.PMBTS.2017.02.001.