Уровень мелатонина и активность районов ядрышковых организаторов в прогнозе бесплодия у женщин с эндометриозом яичников

Введение. Эндометриоз — многофакторное заболевание, которым страдает около 10 % женщин репродуктивного возраста.

Цель работы — прогнозирование развития бесплодия у женщин с эндометриозом яичников с помощью определения уровня мелатонина мочи ипоказателей активности районов ядрышковых организаторов в эндометриоидных гетеротопиях яичников.

Материалы и методы. В Клинике ЮУГМУ с 2018 по 2020 г. исследовано 2 группы женщин с эндометриозом яичников: 1 группа — с бесплодием (n = 22); 2 группа — без него (n = 27). Определяли уровень 6-СОМТ мочи и активность рибосомального синтеза.

Результаты. Уровень 6-СОМТ снижен у пациенток с I стадией эндометриоза яичников. При II и III стадиях уровень 6-СОМТ ниже у женщин с бесплодием, чем без него: II стадия — (38,82±1,49) нг/мл и (93,04±3,64) нг/мл (р < 0,001); III стадия — (42,84±1,85) нг/мл и (58,06±1,65) нг/мл (р = 0,340). Активность рибосомального синтеза в эпителиоцитах эндометриоидных гетеротопий повышается при III стадии. В фибробластах стромы эндометриоидных гетеротопий активность рибосомального синтеза выше у женщин с бесплодием при III стадии, а в гистиоцитах — у женщин с бесплодием при II стадии. Проведен логистический пошаговый регрессионный анализ, определены наиболее важные предикторы, влияющие на развитие бесплодия.

Обсуждение. Снижение мелатонина у женщин с эндометриозом яичников, страдающих бесплодием, а также при I стадии эндометриоза яичников согласуется с исследованиями М. И. Ярмолинской и др. (2019). При наличии бесплодия активация гистиоцитов соединительной ткани начинается с ранних стадий. Полученные результаты, возможно, отражают иммуномодулирующий эффект мелатонина, который выражается в усилении функциональной активности соединительнотканных гистиоцитов и фибробластов.

Заключение. С помощью математического анализа определены наиболее важные показатели, влияющие на репродуктивный прогноз у женщин с эндометриозом яичников (активность районов ядрышковых организаторов, уровень 6-СОМТ мочи), что позволяет составить модель для расчета индивидуально репродуктивного прогноза.

1. Adamyan LV, Kulakov VI, Andreeva EN. Endometriosis: A guide for doctors. 2nd ed. Moscow: Medicine ; 2006. 416p. (In Russ.).

2. Konovalov SS, Polyakova VO, Drobintseva AO, Kvetnoy IM, Kvetnaya TV, Lin’kova NS. Melatonin: The possibility to analyze the marker of age-related pathology in buccal epithelium and urine. Clinical Medicine. 2017;95(2):136–139. (In Russ.). EDN: https://elibrary.ru/yjxxuz.

3. Arushanyan EB. Participation of the epiphysis in brain activity. In: Chibisov SM, Rapoport SI, Blagonra vov ML (eds.). Chronobiology and chronomedicine. Moscow: Peoples’ Friendship University of Russia; 2018. P. 240–278. (In Russ.). EDN: https://elibrary.ru/yrfbmt.

4. Yarmolinskaya MI, Tkhazaplizheva SS, Molotkov AS, Tkachenko NN, Borodina VL, Andreyeva NY, et al. Genital endometriosis and melatonin: A role in the pathogenesis and its possible use in the treatment of the disease. Journal of Obstetrics and Women’s Diseases. 2019;68(3):51–60. (In Russ.). DOI: https://doi.org/10.17816/JOWD68351-60.

5. Cetinkaya N, Attar R, Yildirim G, Ficicioglu C, Ozkan F, Yilmaz B, et al. The effects of different doses of melatonin treatment on endometrial implants in an oophorectomized rat endometriosis model. Archives of Gynecology and Obstetrics. 2015;291(3):591–598. DOI: https://doi.org/10.1007/s00404-014-3466-3.

6. Habtemariam S, Daglia M, Sureda A, Selamoglu Z, Gulhan MF, Nabavi SM. Melatonin and respiratory diseases: A Review. Current Topics in Medicinal Chemistry. 2017;17(4):467–488. DOI: https://doi.org/10.2174/1568026616666160824120338.

7. D’Angelo G, Chimenz R, Reiter RJ, Gitto E. Use of melatonin in oxidative stress related neonatal diseases. Antioxidants. 2020;9(6):477. DOI: https://doi.org/10.3390/antiox9060477.

8. Biancatelli RMLC, Berrill M, Mohammed YH, Marik PE. Melatonin for the treatment of sepsis: The scientific rationale. Journal of Thoracic Disease. 2020;12(Suppl 1):S54–S65. DOI: https://doi.org/10.21037/jtd.2019.12.85.

9. Andersen LP. The analgesic effects of exogenous melatonin in humans. Danish Medical Journal. 2016;63(10):B5289. PMID: 27697139.

10. Wei D, Li Y, Che M, Li C, Wu Q, Sun C. Melatonin relieves hepatic lipid dysmetabolism caused by aging via modifying the secondary bile acid pattern of gut microbes. Cellular and Molecular Life Sciences. 2022;79(10):527. DOI: https://doi.org/10.1007/s00018-022-04412-0.

11. Arushanian EB, Naumov SS. A wide range of pharmacological properties of melatonin. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2021;19(1):103–106. (In Russ.). DOI: https://doi.org/10.17816/RCF191103-106.

12. Jiang Y, Shen M, Chen Y, Wei Y, Tao J, Liu H. Melatonin represses mitophagy to protect mouse granulosa cells from oxidative damage. Biomolecules. 2021;11(7):968. DOI: https://doi.org/10.3390/biom11070968.

13. Kaminskaya OV, Arushanyan EB, Elbekyan KS, Beyer EV. Morphological evidence of the antistress effect of melatonin. In: Psychophysiology and psychoneuroendocrinology. Stavropol: NCFU Publishing House; 2022. P. 166–169. (In Russ.). EDN: https://elibrary.ru/bnmbff.

14. Mihanfar A, Yousefi B, Azizzadeh B, Majidinia M. Interactions of melatonin with various signaling pathways: Implications for cancer therapу. Cancer Cell International. 2022;22(1):420. DOI: https://doi.org/10.1186/s12935-022-02825-2.

15. Yong W, Ma H, Na M, Gao T, Zhang Y, Hao L, et al. Roles of melatonin in the field of reproductive medicine. Biomedicine & Pharmacotherapy. 2021;144:112001. DOI: https://doi.org/10.1016/j.biopha.2021.112001.

16. Cosme P, Rodríguez AB, Garrido M, Espino J. Coping with oxidative stress in reproductive pathophysiology and assisted reproduction: Melatonin as an emerging therapeutical tool. Antioxidants. 2022;12(1):86. DOI: https://doi.org/10.3390/antiox12010086.

17. Zhai B, Li X, Zhao Z, Cao Y, Liu X, Liu Z, et al. Melatonin protects the apoptosis of sheep granulosa cells by suppressing oxidative stress via MAP3K8 and FOS pathway. Genes. 2023;14(5):1067. DOI: https://doi.org/10.3390/genes14051067.

18. Xu G, Dong Y, Wang Z, Ding H, Wang J, Zhao J, et al. Melatonin attenuates oxidative stress-induced apoptosis of bovine ovarian granulosa cells by promoting mitophagy via SIRT1/FoxO1 signaling pathway. International Journal of Molecular Sciences. 2023;24(16):12854. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms241612854.

19. Zhang J, Li F, Zhang X, Xie T, Qin H, Lv J, et al. Melatonin improves turbot oocyte meiotic maturation and antioxidant capacity, inhibits apoptosis-related genes mRNAs in vitro. Antioxidants. 2023;12(7):1389. DOI: https://doi.org/10.3390/antiox12071389.

20. Takahashi T, Ogiwara K. Roles of melatonin in the teleost ovary: A review of the current status. Comparative Biochemistry and Physiology Part A: Molecular & Integrative Physiology. 2021;254:110907. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cbpa.2021.110907.

21. Dragojevic Dikic S, Jovanovic AM, Dikic S, Jovanovic T, Jurisic A, Dobrosavljevic A. Melatonin: A “Higgs boson” in human reproduction. Gynecological Endocrinology. 2015;31(2):92–101. DOI: https://doi.org/10.3109/09513590.2014.978851.

22. Liu Y, Zhu X, Wu C, Lang Y, Zhao W, Li Y. Melatonin protects against ovarian damage by inhibiting autophagy in granulosa cells in rats. Clinics. 2022;77:100119. DOI: https://doi.org/10.1016/j.clinsp.2022.100119.

23. Yang D, Mu Y, Wang J, Zou W, Zou H, Yang H, et al. Melatonin enhances the developmental potential of immature oocytes from older reproductive-aged women by improving mitochondrial function. Heliyon. 2023;9(9):e19366. DOI: https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2023.e19366.

24. Herrington C, McGee J (eds.). Molekulyarnaya klinicheskaya diagnostika. Metody. Moscow: Mir Publ.; 1999. 560 p. (In Russ.).

25. Kurenkov EL, Igenbaeva EV, Uzlova TV. Activity of nucleolar organizers in endometrial glandular and surface epithelial cells in patients with external genital endometriosis. Journal of Obstetrics and Women’s Diseases. 2018;67(6):45–49. (In Russ.). DOI: https://doi.org/10.17816/JOWD67645-49.

26. Sharifi M, Rajabpoor Nikoo N, Badehnoosh B, Shafabakhsh R, Asemi R, Reiter RJ, et al. Therapeutic effects of melatonin on endometriosis, targeting molecular pathways: Current knowledge and future perspective. Pathology — Research and Practice. 2023;243:154368. DOI: https://doi.org/10.1016/j.prp.2023.154368.

27. Söderman L, Böttiger Y, Edlund M, Järnbert-Pettersson H, Marions L. Adjuvant use of melatonin for pain management in endometriosis-associated pelvic pain — A randomized double-blinded, placebo-controlled trial. PLoS One. 2023;18(6): e0286182. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0286182.

28. Li Y, Hung SW, Zhang R, Man GCW, Zhang T, Chung JPW, et al. Melatonin in endometriosis: Mechanistic understanding and clinical insight. Nutrients. 2022;14(19):4087. DOI: https://doi.org/10.3390/nu14194087.

29. Raikhlin NT, Bukaeva IA, Karseladze AI. Thevalue of argyrophilic proteins b23/nucleophosmin and c23/nucleolinin the assessment of proliferative activity andinvasive propertiesin prostate cancer. Journal of N. N. Blokhin Russian Cancer Research Center. 2017;28(1–2):53–58. (In Russ.). EDN: https://elibrary.ru/xndihr.

30. Ellinidi VN, Anikeeva NV. Practical immunohistocytochemistry: Theory and practice. Saint Petersburg; 2011. 42p. (In Russ.). EDN: https://elibrary.ru/qmdcpb.

31. Lee SI, Nishi T, Takahashi M, Higuchi S. Effects of 2-hour nighttime nap on melatonin concentration and alertness during 12-hour simulated night work. Industrial Health. 2021;59(6):393–402. DOI: https://doi.org/10.2486/indhealth.2020-0245.

32. Arushanian EB, Schetinin EV. Melatonin as a universal modulator of any pathological processes. Pathological Physiology and Experimental Therapy. 2016;60(1):79–88. (In Russ.).

33. Slesareva KV, Ermolova NV, Linde VA, Kolesnikova LV, Tomay LR. On the issue of the pathogenesis of external genital endometriosis. Journal of Basic Medicine and Biology.2013;1:18–22. (In Russ.).