Результаты сравнительной эффективности патогенетической терапии CFTR-модуляторами у детей с муковисцидозом

Обоснование. Значимым результатом развития фармакотерапии муковисцидоза является стратегия, направленная на восстановление структуры и нормальной функции белка CFTR. Вопрос сравнительной эффективности CFTR-модуляторов требует изучения для обеспечения дифференцированного подхода при назначении терапии.

Цель — провести оценку эффективности терапии CFTR-модуляторами у детей с муковисцидозом.

Материалы и методы. Проведено открытое проспективное сравнительное нерандомизированное исследование в период с декабря 2022 г. по ноябрь 2023 г. В исследовании принял участие 81 пациент с установленным муковисцидозом в возрасте 2–17 лет: 35 пациентов получали CFTR-модулятор элексакафтор/тезакафтор/ивакафтор (тройная терапия); 23 — CFTR-модулятор ивакафтор/лумакафтор (двойная терапия); 23 ребенка составили контрольную группу, не получавшую CFTR-модуляторы. Обследование проводилось на старте и через 12 мес. наблюдения. Оценка эффективности терапии проводилась через 12 мес. на основании сравнительного анализа полученных результатов между двумя группами, получавшими CFTR-модуляторы, и контрольной группой.

Результаты. На фоне тройной терапии CFTR-модуляторами выявлено статистически значимое улучшение нутритивного статуса, показателей ОФВ1, ФЖЕЛ, СОС 25–75, хлоридов пота, уровней панкреатической эластазы, щелочной фосфатазы (ЩФ), гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП); двойной — показателей холестаза (общего билирубина, ЩФ, ГГТП). В группе, не получавшей терапию CFTR-модуляторами, отмечены тенденция к снижению ОФВ1, ФЖЕЛ, прогрессирование внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы, стабильно высокий уровень ЩФ. Использование таргетной терапии статистически значимо снижало потребность в госпитализации при обострении бронхолегочного процесса.

Заключение. Применение терапии CFTR-модуляторами снизило риск обострений бронхолегочного процесса, потребовавших госпитализации (ОР = 2,09–11,00). Применение тройной терапии, в сравнении с двойной, показало больший клинический эффект в улучшении нутритивного статуса, функционирования органов дыхания, снижении у всех пациентов и достижении нормальных значений у трети пациентов (35,5 %) хлоридов пота. Применение двойной терапии показало бÓльшую эффективность в снижении показателей холестаза.

1. Nichols D, Paynter A, Heltshe S, Donaldson S, Frederick C, Freedman S, et al. Clinical effectiveness of elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor in people with cystic fibrosis: A Clinical Trial. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2022;205(5):529–539. DOI: https://doi.org/10.1164/rccm.2021081986OC.

2. Lopez A, Daly C, Vega-Hernandez G, MacGregor G, Rubin JL. Elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor projected survival and long-term health outcomes in people with cystic fibrosis homozygous for F508del. Journal of Cystic Fibrosis. 2023;22(4):607–614. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jcf.2023.02.004.

3. Matveev VS, Matveev SV, Orlov AV, Uspenskaya UK. Approaches to assessment of young children with cystic fibrosis rehabilitation programs’ effectiveness. Ural Medical Journal. 2018;(7):153–158. (In Russ.). EDN: https://elibrary.ru/YMRFAD.

4. Larionova EE, Andrievskaya IY, Andreevskaya SN, Smirnova TG, Chernousova LN. Microbiological diagnosis of coincident mycobacterial infection in cystic fibrosis. Ural Medical Journal. 2018;(8):65–68. (In Russ.). EDN: https://elibrary.ru/SDSJTA.

5. Gramegna A, Contarini M, Bindo F, Aliberti S, Blasi F. Elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor: The new paradigm to treat people with cystic fibrosis with at least one p.Phe508del mutation. Current Opinion in Pharmacology. 2021;57:81–88. DOI: https://doi.org/10.1016/j.coph.2021.01.001.

6. Sutharsan S, McKone EF, Downey DG, Duckers J, MacGregor G, Tullis E, et al. Efficacy and safety of elexacaftor plus tezacaftor plus ivacaftor versus tezacaftor plus ivacaftor in people with cystic fibrosis homozygous for F508del-CFTR: A 24-week, multicentre, randomised, double-blind, active-controlled, phase 3b trial. The Lancet Respiratory Medicine. 2022;10(3):267–277. DOI: https://doi.org/10.1016/s2213-2600(21)00454-9.

7. Aoyama BC, Mogayzel PJ. Ivacaftor for the treatment of cystic fibrosis in children under six years of age. Expert Review of Respiratory Medicine. 2020;14(6):547–557. DOI: https://doi.org/10.1080/17476348.2020.1741352.

8. Paterson SL, Barry PJ, Horsley AR. Tezacaftor and ivacaftor for the treatment of cystic fibrosis. Expert Review of Respiratory Medicine. 2020;14(1):15–30. DOI: https://doi.org/10.1080/17476348.2020.1682998.

9. McNally P, Lester K, Stone G, Elnazir B, Williamson M, Cox D, et al. Improvement in lung clearance index and chest computed tomography scores with elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor treatment in people with cystic fibrosis aged 12 years and older — the RECOVER trial. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2023;208(9):917–929. DOI: https://doi.org/10.1164/rccm.202308-1317OC.

10. Goralski JL, Hoppe JE, Mall MA, McColley SA, McKone E, Ramsey В, et al. Phase 3 open-label clinical trial of elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor in children aged 2–5 years with cystic fibrosis and at least one F508del allele. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2023;208(1):59–67. DOI: https://doi.org/10.1164/rccm.202301-0084OC.

11. Casey M, Gabillard-Lefort C, McElvaney OF, McElvaney OJ, Carroll T, Heeney R, et al. Effect of elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor on airway and systemic inflammation in cystic fibrosis. Thorax. 2023;78 (8):835– 839. DOI: https://doi.org/10.1136/thorax-2022-219943.

12. Sala MA, Jain M. Combination therapy with lumacaftor-ivacaftor in cystic fibrosis. Keeping it real. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2020;201(2):133–134. DOI: https://doi.org/10.1164/rccm.201910-1894ED.

13. Drummond D, Dana J, Berteloot L, Schneider-Futschik E, Chedevergne F, Bailly-Botuha C, et al. Lumacaftor-ivacaftor effects on cystic fibrosis-related liver involvement in adolescents with homozygous F508 del-CFTR. Journal of Cystic Fibrosis. 2022;21(2):212–219. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jcf.2021.07.018.

14. Al-Din Y, Dryden C, MacGregor G, Young D, Coelho C. Ivacaftor: Five-year outcomes in the West of Scotland cystic fibrosis population. The Clinical Respiratory Journal. 2023;17(5):473–477. DOI: https://doi.org/10.1111/crj.13602.

15. Bruscia EM. The effects of elexafactor/tezafactor/ivacaftor beyond the epithelium: Spurring macrophages to fight infections. The European Respiratory Journal. 2023;61(4):2300216. DOI: https://doi.org/10.1183/13993003.00216-2023.

16. Lowry S, Mogayzel PJ, Oshima K, Karnsakul W. Drug-induced liver injury from elexacaftor/ivacaftor/tezacaftor. Journal of Cystic Fibrosis. 2022;21(2):e99–e101. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jcf.2021.07.001.

17. Mitropoulou G, Balmpouzis Z, Plojoux J, Dotta-Celio J, Sauty A, Koutsokera A. Effects of elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor discontinuation in cystic fibrosis. Respiratory Medicine and Research. 2022;82:100972. DOI: https://doi.org/10.1016/j.resmer.2022.100972.

18. Bouazza N, Urien S, Foissac F, Choupeaux L, Lui G, Bournaud LF, et al. Lumacaftor/ivacaftor population pharmacokinetics in pediatric patients with cystic fibrosis: A first step toward personalized therapy. Clinical Pharmacokinetics. 2024;63(3):333–342. DOI: https://doi.org/10.1007/s40262-023-01342-3.

19. Mall MA, Burgel PR, Castellani C, Davies JC, Salathe M, Taylor-Cousar Jl. Cystic fibrosis. Nature Reviews. Disease Primers. 2024;10(1):53. DOI: https://doi.org/10.1038/s41572-024-00538-6.

20. Shaughnessy CA, Zeitlin PL, Bratcher PE. Net benefit of ivacaftor during prolonged tezacaftor/elexacaftor exposure in vitro. Journal of Cystic Fibrosis. 2022;21(4):637–643. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jcf.2022.02.011.

21. Pellegrino R, Viegi G, Brusasco V, Crapo RO, Burgos F, Casaburi R, et al. Interpretative strategies for lung function tests. European Respiratory Journal. 2005;26(5):948–968. DOI: https://doi.org/10.1183/09031936.05.00035205.

22. McElvaney OJ, Heltshe SL, Odem-Davis K, West NE, Sanders DB, Fogarty B, et al. Impact of lumacaftor/ivacaftor and tezacaftor/ivacaftor on treatment response in pulmonary exacerbations of F508del/F508del cystic fibrosis. Journal of Cystic Fibrosis. 2023;22(5):875–879. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jcf.2023.06.012.

23. Ridley K, Condren M. Elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor: The first triple-combination cystic fibrosis transmembrane conductance regulator modulating therapy. Journal of Pediatric Pharmacology and Therapeutics. 2020;25(3):192–197. DOI: https://doi.org/10.5863/1551-6776-25.3.192.

24. Levitte S, Fuchs Y, Wise R, Sellers ZM. Effects of CFTR modulators on serum biomarkers of liver fibrosis in children with cystic fibrosis. Hepatology Communications. 2023;7(2): e0010. DOI: https://doi.org/10.1097/HC9.0000000000000010.

25. Kondratyeva E, Efremova A, Melyanovskaya Y, Voronkova A, Polyakov A, Bulatenko N, et al. Evaluation of the complex p. [Leu467Phe; Phe508del] CFTR allele in the intestinal organoids model: Implications for therapy. International Journal of Molecular Sciences. 2022;23(18):10377. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms231810377.

26. Chevalier B, Hinzpeter A. The influence of CFTR complex alleles on precision therapy of cystic fibrosis. Journal of Cystic Fibrosis. 2020;19(Suppl 1): S15–S18. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jcf.2019.12.008.

27. Sheikh S, Britt RD Jr, Ryan-Wenger NA, Khan AQ, Lewis BW, Gushue C, et al. Impact of elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor on bacterial colonization and inflammatory responses in cystic fibrosis. Pediatric Pulmonology. 2023;58(3):825–833. DOI: https://doi.org/10.1002/ppul.26261.

28. Cavinato L, Luly FR, Pastore V, Chiappetta D, Sangiorgi G, Ferrara E, et al. Elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor corrects monocyte microbicidal deficiency in cystic fibrosis. The European Respiratory Journal. 2023; 61(4):2200725. DOI: https://doi.org/10.1183/13993003.00725-2022.

29. Shanthikumar S, Ranganathan S, Neeland MR. Ivacaftor, not ivacaftor/lumacaftor, associated with lower pulmonary inflammation in preschool cystic fibrosis. Pediatric Pulmonology. 2022;57(10):2549–2552. DOI: https://doi.org/10.1002/ppul.26063.

30. Munck A, Kerem E, Ellemunter H, Campbell D, Wang LT, Ahluwalia N, et al. Tezacaftor/ivacaftor in people with cystic fibrosis heterozygous for minimal function CFTR mutations. Journal of Cystic Fibrosis. 2020; 19(6):962–968. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jcf.2020.04.015.

31. Middleton PG, Simmonds NJ. Reversal of cystic bronchiectasis with elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor. The European Respiratory Journal. 2024;64(3):2400929. DOI: https://doi.org/10.1183/13993003.00929-2024.