Лечение распространенных форм рака яичников с применением комбинации внутрибрюшной химиотерапии

Введение. Рак яичников является ведущей причиной смерти от гинекологических злокачественных новообразований: однолетняя относительная выживаемость с 3-й и 4-й стадиями заболевания составляет 20%. Результаты лечения остаются неудовлетворительными, что диктует необходимость поиска новых методов лечения.

Цель исследования — оценка эффективности применения ГИИХ (гипертермическая интраперитонеальная интраоперационная химиоперфузия, HIPEC) у пациенток с диагнозом «рак яичников» IIIА-С стадии заболевания.

Материалы и методы. Ретроспективно исследованы 117 больных с раком яичников IIIА-С стадии, пролеченных на базе Челябинского областного клинического центра онкологии и ядерной медицины с января 2014 по март 2021 года. Всем пациенткам проведено 3 цикла неоадъювантной химиотерапии (НАПХТ) по схеме «паклитаксел + карбоплатин» (PCb) с последующим хирургическим лечением в объеме максимальной циторедуктивной операции. Сформировано две группы исследования: 1 — случаи с проведением ГИИХ (N=57), 2 — без ГИИХ (N=60). На 14-16 сутки после операции всем пациенткам проведено 3 цикла адъювантной химиотерапии по схеме PCb. 

Результаты. Обнаружено достоверное увеличение общей выживаемости в первой группе пациенток с методикой HIPEC. Данная методика позволяет увеличить выживаемость больных на 14 месяцев при IIIA-B стадии (р<0,05). При IIIC стадии статистически достоверной разницы в выживаемости пациенток не получено. Отмечена тенденция к увеличению выживаемости на 5 месяцев (р>0,05), что связано с выраженной распространенностью опухолевого процесса и технической невозможностью удаления опухоли.

Обсуждение. Во время проведения ГИИХ концентрация препаратов в брюшной полости и в плазме крови существенно различается из-за функционирования перитонеально-плазменного барьера, что обусловливает меньшую в сравнении с системной химиотерапией токсичность, а значит позволяет дать большую дозу препарата с меньшими нежелательными явлениями, а сам факт гипертермии (42°С) положительно влияет на эффективность проведения внутрибрюшинной химиотерапии. На сегодняшний день методика не вошла в клинические рекомендации на территории Российской Федерации, но данные зарубежной литературы, в том числе рандомизированные исследования, показали  высокую ее эффективность.

Заключение. Полученные в ходе нашего исследования результаты демонстрируют эффективность ГИИХ в виде увеличения общей и безрецидивной выживаемости при приемлемой токсичности.

1. Ovary – Global Cancer Observatory / International agency for research on cancer. – Url: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/25-Ovary-fact-sheet.pdf (дата обращения 13.05.2021). – Text : electronic.

2. Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, А. О. Шахзадовой. – М. : МНИОИ им. П.А. Герцена − филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. – 2020. – 239 с.

3. Эпидемиологические особенности онкологической ситуации и показатели состояния онкологической помощи населению в Челябинской области в 2019 году : статистический сборник / А. В. Важенин, А. С. Доможирова, И. А. Аксенова, Е. В. Ратнер. – Челябинск : Челябинский областной клинический центр онкологии и ядерной медицины, 2020. – 90 с.

4. Neoadjuvant chemotherapy or primary surgery in stage IIIC or IV ovarian cancer / I. Vergote, C. G. Trope, F. Amant [et al.] //. N. Engl. J. Med. – 2010. – Vol. 363. – Р. 943-953.

5. Primary chemotherapy versus primary surgery for newly diagnosed advanced ovarian cancer (CHORUS): an open-label, randomised, controlled, non-inferiority trial / S. Kehoe, J. Hook, M. Nankivell [et al.] // Lancet. – 2015. – Vol. 386. – Р. 249- 257.

6. Comparison of treatment invasiveness between upfront debulking surgery versus interval debulking surgery following neoadjuvant chemotherapy for stage III/IV ovarian, tubal, and peritoneal cancers in a phase III randomised trial : Japan Clinical Oncology Group Study JCOG0602 / T. Onda, T. Satoh, T. Saito [et al.] // Eur J Cancer. – 2016. – Vol. 64. – 22-31. – doi: 10.1016/j.ejca.2016.05.017.

7. TRUST: Trial of Radical Upfront Surgical Therapy in advanced ovarian cancer (ENGOT ov33/AGO-OVAR OP7) / А. Reuss, А. du Bois, Р. Harter [et al.] // Int. J. Gynecol. Cancer. – 2019. – Vol. 29 (8). – Р. 1327-1331.

8. Oza, A. M. Standard chemotherapy with or without bevacizumab for women with newly diagnosed ovarian cancer (ICON7): Overall survival results of a phase 3 randomised trial / A. M. Oza, A. D. Cook, J. Pfisterer // Lancet Oncol. – 2015. – Vol. 16. – Р. 928-936.

9. Ledermann, J. Olaparib Maintenance Therapy in Platinum-Sensitive Relapsed Ovarian Cancer / J. Ledermann, P. Harter, C. Courley // N Engl J Med. – 2012. – Vol. 366. – Р. 1382-1392. 10. Chustecka. Z. Olaparib for Ovarian Cancer, No Longer in Development / Z. Chustecka // Medscape Medical News. – Url. http://www.medscape.com/viewarticle/761004 (дата обращения 13.05.2021).

10. Ledermann, J. Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer: a preplanned retrospective analysis of outcomes by BRCA status in a randomised phase 2 trial / J. Ledermann, P. Harter, C. Gourley // Lancet Oncol. – 2014. – Vol. 15 (8). – Р.852-61.

11. González, M. A. Maintenance olaparib plus bevacizumab (bev) in patients (pts) with newly diagnosed advanced high grade ovarian carcinoma (HGOC): Final analysis of second progression-free survival (PFS2) in the phase III PAOLA-1/ ENGOT-ov25 trial // Annals of Oncology. – 2020. – Vol. 31. – Р. S1142-S1215.

12. Grimm, C. Maintenance olaparib plus bevacizumab (bev) after platinum-based chemotherapy plus bev in patients (pts) with newly diagnosed advanced high-grade ovarian cancer (HGOC): Efficacy by timing of surgery and residual tumor status in the Phase III PAOLA-1 trial // SGO Meeting. – 2020. – Р. 34.

13. Survival (S) of ovarian cancer (OC) patients (pts) treated on SWOG9701/GOG178: 12 versus (v) 3 cycles (C) of monthly single-agent paclitaxel (PAC) following attainment of a clinically-defined complete response (CR) to platinum (PLAT)/PAC / Md. Markman, P. Liu, S. Wilczynski [et al.] // ASCO. – 2006. – 5005 р.

14. A modified CA-125 progression criterion in ovarian cancer (OC) patients (pts) receiving maintenance treatment following complete clinical response (cCR) to primary therapy / Р. Liu., J. Moon, D. S. Alberts [et al.] // ASCO. – 2006. – 5080 р.

15. Baseline quality of life (QOL) as a predictor of tolerance to intraperitoneal (IP) chemotherapy for advanced epithelial ovarian cancer (EOC): A Gynecologic Oncology Group (GOG) study / L. B. Wenzel, H. Q. Huang, D. K. Armstrong [et al.] // ASCO. – 2006. – 5007 р.

16. Pharmacokinetic analysis of an all intraperitoneal carboplatin and paclitaxel regimen in ovarian cancer patients demonstrates favorable systemic bioavailability of both agents / C. N. Krasner, M. V. Seiden, A. F. Fuller, M. Roche // ASCO. – 2006. – 50085 р.

17. BRCA1 expression and improved survival in ovarian cancer patients treated with intraperitoneal cisplatin and paclitaxel: a Gynecologic Oncology Group Study/J. L. Lesnock, K. M. Darcy, C. Tian [et al.] // Br J Cancer. – 2013. – 2. – Vol. 108 (6). – Р. 1231-7. – Doi: 10.1038/bjc.2013.70.

18. Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy in Ovarian Cancer / W. J. van Driel, S. N. Koole, K. Sikorska [et al.] // N. Engl. J. Med. – 2018. – Vol. 378 (3). – Р. 230-240.

19. Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) and neoadjuvant chemotherapy as prophylaxis of peritoneal carcinosis from advanced gastric cancer-effects on overall and disease free survival / F. Coccolini, A. Celotti, M. Ceresoli [et al.] // J. Gastrointest Oncol. – 2016. – Vol. 7 (4). – Р.523-9.

20. Consolidation hyperthermic intraperitoneal chemotherapy for the treatment of advanced stage ovarian carcinoma: a 3 year experience / A. A. Mendivil, M. A. Rettenmaier, L. N. Abaid [et al.] // Cancer Chemother Pharmacol. – 2017. – 80 (2). – Р.405-410.

21. Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy in Ovarian Cancer. Diagnostics (Basel) / M. J. Riggs, P. K. Pandalai, J. Kim, C. S. Dietrich // Jan. – 2020. – Vol. 10 (1). – Р. 43.

22. Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy after Secondary Cytoreduction in Epithelial Ovarian Cancer: A Single-center Comparative Analysis / G. Baiocchi, F. O. Ferreira, H. Mantoan [et al.] // Ann Surg Oncol. – 2016. – Vol. 23 (4). – Р. 1294-301.

23. Pharmacokinetics of cisplatin during open and minimally-invasive secondary cytoreductive surgery plus HIPEC in women with platinum-sensitive recurrent ovarian cancer: a prospective study / M. Petrillo, M. Zucchetti, S. Cianci [et al.] // J. Gynecol. Oncol. – 2019. – Vol. 30 (4). – Р.e59

24. HIPEC in ovarian cancer: treatment of a new era or is it the end of the pipeline? / P. Cascales-Campos, J. Gil, E. Feliciangeli, P. Parrilla // Gyneco.l Oncol. – 2015. – Vol. 139 (2). – Р. 363-8.

25. Cytoreduction surgery with hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in recurrent ovarian cancer improves progression-free survival, especially in BRCA-positive patients– a case-control study / T. Safra, D. Grisaru, M. Inbar [et al.] // J Surg Oncol. – 2014. – Vol. 110 (6). – Р. 661-5.

26. Morbidity after cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy with carboplatin used for ovarian, tubal, and primary peritoneal cancer / M. S. Mikkelsen, T. Christiansen, L. K. Petersen [et al.] // J. Surg. Oncol. – 2019. – Vol. 120 (3). – Р. 550-557.

27. Survival benefit of hyperthermic intraperitoneal chemotherapy for recurrent ovarian cancer: a multi-institutional case control study / J. F. Le Brun, L. Campion, D. Berton-Rigaud [et al.] // Ann Surg Oncol. – 2014. – Vol. 21 (11). – Р. 3621-7.

28. Horvath P. Multiviszerale Resektionen mit und ohne HIPEC in der Karzinomchirurgie [Multivisceral resection with and without HIPEC in cancer surgery] / P. Horvath, A. Königsrainer // Chirurg. – 2019. – Vol. 90 (2). – Р. 87-93.

29. Cytoreductive surgery and HIPEC in recurrent epithelial ovarian cancer: a prospective randomized phase III study / J. Spiliotis, E. Halkia, E. Lianos [et al.] // Ann. Surg. Oncol. – 2015. – Vol. 22 (5). – Р. 1570-5.

30. Тюляндина, А. С. Клинические и биологические основы выбора рациональной терапии распространенного рака яичников : автореф. дис. ... докт. мед. Наук : 14.01.12 / А. С. Тюляндина; [Место защиты: Нац. мед. исслед. центр он- колог. им. Н.Н. Блохина МЗ России]. – Москва, 2018. – 259 с.

31. Delta peritoneal cancer index (ΔPCI): A new dynamic prognostic parameter for survival in patients with colorectal peritoneal metastases / J. E. K. R. Hentzen, W. Y. van der Plas, H. Kuipers [et al.] // Eur J Surg Oncol. – 2020. – Vol. 46 (4 Pt A). – Р. 590-599. – Doi: 10.1016/j.ejso.2019.11.515.

32. Саевец, В. В. Современные подходы к лечению распространенных форм рака яичников с применением гипертер- мической химиоперфузии под контролем ПЭТ-КТ. Собственный опыт / В. В. Саевец, А. В. Таратонов, А. В. Привалов // Злокачественные опухоли. – 2019. – Т. 9, № 3. – С. 48-56. – Doi 10.18027/2224-5057-2019-9-3-48-56.

33. Саевец, В. В. Обзор литературы по внутрибрюшинной химиотерапии / В. В. Саевец, А. В. Важенин, А. В. Привалов // Вестник Челябинского государственного университета. Образование и здравоохранение. – 2018. – № 1 (4). – С. 15-21.

34. Патент № 2740628 Российская Федерация, МПК A61B17/00 A61M25/00 A61P35/00. Способ одномоментной установки внутрибрюшинной порт-системы в сочетании с интраоперационной гипертермической химиоперфу зией (HIPEC), включающий интраоперационную установку внутрибрюшинной порт-системы с возможностью дальнейшего проведения нормотермической химиоперфузии через порт-систему : 2020107740 : заявл. 19.02.2020 : опубл. 18.01.2021 / А. В. Таратонов, В. В. Саевец, А. В. Привалов, А. А. Мухин ; заявитель ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России.

35. Кедрова, А. Г. Персистирующий рак яичников: активная тактика лечения // X Российский онкологический кон гресс : Материалы конгрессов и конференций. –– Url: https://rosoncoweb.ru/library/congress/ru/10/19.php (дата об ращения 13.05.2021). – Текст : электронный.