Противоопухолевое воздействие на контрольные иммунные точки (PD-1/PD-L1) при злокачественных новообразованиях

Введение. Иммунотерапия злокачественных новообразований — динамично развивающееся направление. Обсуждаются диагностические возможности в определении биомаркеров ответа опухоли на иммунотерапию. Ведутся поиски новых диагностических «точек» ответа на основании подробных исследований канцерогенеза и клеточных биологических процессов в опухолевой и неизмененной тканях.
Целью работы является освещение одной из перспективных точек воздействия иммунотерапии злокачественных опухолей различных локализаций на современном этапе (сигнальный путь PD1/ PD-L1) с учетом имеющихся возможностей применения в практической деятельности в Российской Федерации.
Материалы и методы. Проведен анализ публикационной активности по иммунотерапии ингибиторами иммунных контрольных точек при различных злокачественных опухолях. Поиск информационных научно-исследовательских источников проведен в открытых системах E-Library, National Library of Medicine (Pubmed), Cochrane Library за последние 10 лет. Ключевые слова поиска: рак шейки матки, рак тела матки, колоректальный рак, увеальная меланома, меланома кожи.
Результаты и обсуждение. Проанализированы успехи и перспективы в иммунотерапии злокачественных опухолей различных локализаций, в том числе на примере опыта применения ингибитора PD-1 пембролизумаба в Челябинском областном клиническом центре онкологии и ядерной медицины. Освещена информация по использованию ключевых диагностических биомаркеров для прогноза и оценки ответа опухоли на данный вариант терапии. В научной печати обсуждается прогностическая и диагностическая значимость уже внедренных в практику биомаркеров (PD-L1, MSI). Успешная иммунотерапия описана при лечении рака тела матки, рака толстой кишки, колоректальном раке. При этом результаты исследования эффективности иммунотерапии при увеальной меланоме дискуссионные.
Заключение. Воздействие на сигнальный путь PD1/PD-L1 применением ингибиторов иммунных контрольных точек (пембролизумаб, атезолизумаб и др.) — одно из перспективных направлений в терапии ЗНО различных локализаций. Определение ряда биомаркеров иммуногистохимическим методом, методом ПЦР (рецептор PD-L1, MSI) позволяет выделить те случаи ЗНО, иммунотерапия которых может дать положительный эффект. Ведется поиск новых подходов к воздействию на сигнальные пути контрольных иммунных точек через разработки новых комбинированных препаратов. А также продолжаются исследования в определении предиктивности уже используемых биомаркеров ответа на иммунотерапию.

1. Burnet M. Cancer — a biological approach: III. Viruses associated with neoplastic conditions. IV. Practical applications // Br Med Journal.— 1957.— 1(5023).— Р. 841-847.].

2. Thomas L. Delated hypersensitivity in health and disease. In: Cellular and humoral aspects of the hypersensitive states // Hoeber-Harper— 1959.— P. 529-532.

3. PD-1 blockade induces responses by inhibiting adaptive immune resistance / P.C. Tumeh, C. L. Harview, J.H Yearley, I. P.Shintaku, E.J. M. Taylor, L.Robert, B.Chmielowski, M.Spasic, G. Henry, V. Ciobanu, A. N West, M. Carmona, C.Kivork, E. Seja, G. Cherry, A. J Gutierrez, T. R Grogan, C. Mateus, G.Tomasic, J. A Glaspy, R.O. Emerson, H.Robins, R. H Pierce, D.A. Elashoff, C.Robert, A.Ribas // Nature.— 2014.-515 (7528).— Р.568-571. doi:10.1038/nature13954.

4. Yiping Yang . Cancer immunotherapy: harnessing the immune system to battle cancer / J. Clin. Invest.— 2015.-125(9).— Р.3335-3337. https://doi.org/10.1172/JCI83871.

5. The hallmarks of successful anticancer immunotherapy /L. Galluzzi, T. A. Chan, G. Kroemer, J. D. Wolchok, A. López-Soto // Sci Transl Med. -2018.— 10(459).— eaat7807. doi: 10.1126/scitranslmed.aat7807.

6. Abbott М., Ustoyev Y. Cancer and the Immune System: The History and Background of Immunotherapy // Seminars in Oncology Nursing.-2019.— 35(5).— Р. 150923. DOI: 10.1016/j.soncn.2019.08.002

7. Лепик, К. В. Ингибиторы иммунных контрольных точек в терапии лимфом // Клиническая онкогематология. – 2018. – 11(4). – С.303-312.

8. Delivery technologies for cancer immunotherapy / R.S. Riley, C. H. June, R. Langer, M.J. Mitchell // Nat. Rev. Drug. Discov.— 2019.— 18(3).— Р. 175-196. doi: 10.1038/s41573-018-0006-z.

9. Velcheti V., Schalper K. Basic Overview of Current Immunotherapy Approaches in Cancer / Am. Soc. Clin. Onco. Educ. Book.— 2016.-35.— Р. 298-308. doi: 10.1200/EDBK_156572.

10. Zhang S., Kelaria J., Kerstetter J. The functional and prognostic implications of regulatory T-cells in colorectal carcinoma / Journal Gastrointest. Oncol. – 2015. – 6. – Р.307

11. Клинические рекомендации: Рак тела матки и саркомы матки / ред. совет: Л. А. Ашрафян и др. — Общероссийский национальный союз «Ассоциация онкологов России» 2020 URL: https://old.oncology-association.ru/files/clinical-guidelines-2020/rak_tela_matki_i_sarkomy_matki.pdf (дата обращения 13.05.2021).

12. Zhang С., Yang Q. Predictive Values of Programmed Cell Death-Ligand 1 Expression for Prognosis, Clinicopathological Factors, and Response to Programmed Cell Death-1/Programmed Cell Death-Ligand 1 Inhibitors in Patients With Gynecological Cancers: A Meta-Analysis / Front Oncol. — 2021.-1.-10.— Р. 572203. doi: 10.3389/fonc.2020.572203.

13. Expression of PD-L1 and presence of CD8-positive T cells in pre-treatment specimens of locally advanced cervical cancer / E. K.Enwere, E.N.Kornaga, M.Dean, T.A.Koulis, Т.Phan, М.Kalantarian, М.Köbel, Р.Ghatage, А.М. Magliocco, S. P.Lees-Miller, C. M.Doll // Modern Pathology. — 2017. — Т. 30. — № . 4. — С. 577. doi: 10.1038/modpathol.2016.221.

14. Клинические рекомендации: Рак шейки матки / ред. совет: Л.А. Ашрафян и др. — Общероссийский национальный союз «Ассоциация онкологов России» 2020 URL: https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2020/09/rak_shejki_matki.pdf (дата обращения 13.05.2021).

15. Tumor molecular profiling of responders and non-responders following pembrolizumab monotherapy in chemotherapy resistant advanced cervical cancer / Ngoi N. Y. L., Heong V., Lee X.W. et al. // Gynecol. Oncol. Rep. – 2018.-24. – Р. 1–5. – Doi: 10.1016/j.gore.2018.01.009.

16. Identification of a prognostic immune signature for cervical cancer to predict survival and response to immune checkpoint inhibitors / Yang S., Wu Y., Deng Y., et al. // Oncoimmunology. – 2019. – 8. – e1659094.

17. RANK-RANKL Signaling in Cancer of the Uterine Cervix: A Review / van Dam P. A., Verhoeven Y., Jacobs J. et al. // Int. J. Mol. Sci. – 2019.-20. – Р. 2183. – Doi: 10.3390/ijms20092183.

18. ENGOT-cx11/KEYNOTE-A18: A phase III, randomized, double-blind study of pembrolizumab with chemoradiotherapy in patients with high-risk locally advanced cervical cancer / Lorusso D., Colombo N., Coleman R. L. et al. // J. Clin. Oncol. – 2020.-38.-TPS6096. doi: 10.1200/JCO.2020.38.15_

19. PD-L1 and PD-L2 Expression in Cervical Cancer: Regulation and Biomarker Potential / J. Rotman, L. A. S. de Otter, E. S. Jordanova // Front. Immunol.— 2020 https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.596825(Netherlands)

20. Targeting the PD-1 Axis with Pembrolizumab for Recurrent or Metastatic Cancer of the Uterine Cervix: A Brief Update / Y. Verhoeven, D. Quatannens, P.A. van Dam // Int. J. Mol.— 2021.— 22(4).— Р. 1807. https://doi.org/10.3390/ijms22041807.

21. Safety and activity of anti–PD-L1 antibody in patients with advanced cancer / Brahmer J. R., Tykodi S. S., Chow L. Q. et al. // N. Engl. J. Med. – 2012. – 366. – Р. 2455–2465.

22. Chemokine gene signature identifies lymph node-like structures in melanoma: Potential for patient selection for immunotherapy? / Messina J. L., Fenstermacher D. A., Eschrich S. et al. // Sci. Rep. – 2012. – 2. – Р. 765.

23. Immunotype and immunohistologic characteristics of tumor-infiltrating immune cells are associated with clinical outcome in metastatic melanoma / Erdag G., Schaefer J. T., Smolkin M. E. et al. // Jr. Cancer Res. – 2012. –72. – Р.1070–1080.

24. Tsai K. K., Loo K., Khurana N. Сlinical characteristics predictive of response to pembrolizumab in advanced melanoma. / ASCO Meet Abstr. – 2015.-33. – Р. 9031.

25. Hamid O, Robert C, Daud A. Safety and tumor responses with lambrolizumab (antiPD-1) in melanoma / N Engl J Med. – 2013. – 369(2). – Р. 134-144. doi:10.1056/NEJMoa1305133.

26. Differential Activity of Nivolumab, Pembrolizumab and MPDL3280A according to the Tumor Expression of Programmed Death-Ligand-1 (PD-L1): Sensitivity Analysis of Trials in Melanoma, Lung and Genitourinary Cancers / L.Carbognin, S.Pilotto, M.Milella, V.Vaccaro, M.Brunelli, A.Caliò, F. Cuppone, I. Sperduti, D.Giannarelli, M. Chilosi, V.Bronte, A.Scarpa, E.Bria, G.Tortora // PloS One.— 2015.-10 (6): e0130142. doi:10.1371/journal.pone.0130142.

27. Клинические рекомендации: Увеальная меланома: Общероссийский национальный союз «Ассоциация онкологов России» 2020 – URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/100_1 (дата обращения 16.05.2021)

28. Kim D. W., Anderson J., Patel S.P. Immunotherapy for Uveal Melanoma / Melanoma Manag.— 2016.-3(2).— Р. 125-135. doi: 10.2217/mmt-2015-0006.

29. Jindal V. Role of immune checkpoint inhibitors and novel immunotherapies in uveal melanoma // Chin Clin Oncol 2018. – 7(1). – Р. 8. – doi: 10.21037/cco.2018.01.05.

30. A phase 2 study of tremelimumab in patients with advanced uveal melanoma / A. M Joshua, J.G. Monzon, C. Mihalcioiu, D.Hogg, M.Smylie, T. Cheng // Melanoma Res. – 2015. – 25. – Р.342-7 DOI: 10.1097/CMR.0000000000000175

31. Heppt M. V., Heinzerling L., Kähler K. C. Prognostic factors and outcomes in metastatic uveal melanoma treated with programmed cell death-1 or combined PD-1/cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 inhibitio // Eur J Cancer. – 2017. – 82. – Р. 56-65.

32. Anti-PD-1 antibodies in metastatic uveal melanoma: a treatment option? / C. Bender, A. Enk, R.Gutzmer, J. C Hassel // Cancer Med 2017. – 6. – Р.1581-6. – DOI: 10.1002/cam4.887

33. Clinical outcomes in metastatic uveal melanoma treated with PD-1 and PD-L1 antibodies / A. P. Algazi , K. K. Tsai, A. N. Shoushtari, R.R. Munhoz, Z. Eroglu, J.M. Piulats, P. A Ott, D. B. Johnson, J. Hwang, A.I. Daud, J.A. Sosman, R.D. Carvajal, B.Chmielowski, M.A. Postow, J.S. Weber, R. J. Sullivan // Cancer 2016. – 122. – Р.3344-53. – doi: 10.1002/cncr.30258.

34. The use of pembrolizumab for the treatment of metastatic uveal melanoma / L.A. Kottschade, R.R. McWilliams, S.N. Markovic, M. S. Block, J. V. Bisneto, A. Q. Pham, B. L. Esplin, R. S. Dronca // Melanoma Res 2016. – 26. – Р. 300-3. – Doi: 10.1097/CMR.0000000000000242

35. Activity of anti-PD1 drugs in uveal melanoma patients / S. Piperno-Neumann, V.Servois, P.Mariani, N.Cassoux, R. Barnhill, M. J. Rodrigues // Journal of Clinical Oncology .— 2016.— 34.-15.— Р. 9588.

36. Clinical activity and safety of pembrolizumab in ipilimumab pre-treated patients with uveal melanoma / I. Karydis, P.Y.Chan, M.Wheater, E. Arriola, P.W. Szlosarek, C. H. Ottensmeie // Oncoimmunology. – 2016. – 5. – Р.e1143997. – Doi: 10.1080/2162402X.2016.1143997

37. Motzer R. J. Nivolumab versus everolimus in advanced renal-cell carcinoma // N. Engl. Journal. Medcine. – 2015. – 373. – P.-1803-1813.

38. Donin N.M. Immunotherapy in the treatment of urothelial carcinoma / Journal Urol. – 2017. – 197. – Р.14-22.

39. Overman, M. J. Nivolumab in patients with metastatic DNA mismatch repair-deficient or microsatellite instability-high colorectal cancer (CheckMate 142): an open-label, multicenter, phase 2 study // Lancet Oncol. – 2017. – 18. – P.1182-1191.

40. Boland, C. R. Microsatellite instability in colorectal cancer / Gastroenterology. – 2010. – 138. – P. 2073-2087.

41. Reck, M. Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1-positive non-small-cell lung cancer / N. Engl. J. Med. – 2016. – 375. – P.1823-1833.

42. Identification of an immunogenic subset of metastatic uveal melanoma / L.D. Rothermel , A.C. Sabesan, D.J. Stephens, S.S. Chandran, B.C. Paria, A. K. Srivastava, R.Somerville, J. R. Wunderlich, C. R. Lee, L. Xi, T. H. Pham, M.Raffeld, P. Jailwala, M. Kasoji, U.S. Kammula // Clin Cancer Res. – 2016.-22. – Р.2237-49. – doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-2294.

43. A. Javed, M. Milhem. Role of Natural Killer Cells in Uveal Melanoma / Cancers (Basel). – 2020. – 9. – 12 (12). – Р. 3694. – doi: 10.3390/cancers12123694.

44. ESMO recommendations on microsatellite instability testing for immunotherapy in cancer, and its relationship with PD-1/PD-L1 expression and tumour mutational burden: a systematic review-based approach / C.Luchini, F. Bibeau, M. J. L. Ligtenberg, N. Singh, A. Nottegar, T. Bosse, R. Miller, N. Riaz, J-Y Douillard, F. Andre, A.Scarpa // Ann Oncol. – 2019. – 1. – 30 (8). – Р. 1232-1243. – doi: 10.1093/annonc/mdz116.

45. Landscape of Microsatellite Instability Across 39 Cancer Types / Bonneville R., Krook M. A., Kautto E. A. et al. // JCO Precis. Oncol. – 2017. – 1. –15. – PO.17.00073. – doi: 10.1200/PO.17.00073..doi: 10.1200/PO.17.00073.

46. Gynecological Cancers Caused by Deficient Mismatch Repair and Microsatellite Instability / M. Deshpande, P. A Romanski, Z. Rosenwaks, J. Gerhardt // Cancers (Basel). – 2020. – 10. – 12(11). – Р.3319. doi: 10.3390/cancers12113319.

47. Le D. T., Uram J. N., Wang H. PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair deficiency // N Engl J Med. – 2015. – 372(26). – Р.2509-20. – doi: 10.1056/NEJMoa1500596.