Иммуноферментное исследование содержания интерлейкинов в опухолевых супернатантах у пациенток с множественной миомой матки

Введение. Лейомиома матки является наиболее распространенной доброкачественной опухолью у женщин, которая сопровождается снижением качества жизни и бесплодием. Несмотря на многочисленные исследования, этиология миомы матки по-прежнему неизвестна.

Цель работы – изучить эффект поликлональных активаторов на продукцию интерлейкинов и 17-ОН-прогестерона в ткани доминирующего миоматозного узла и перифокального миометрия в условиях применения улипристала ацетата (УА), селективного модулятора прогестероновых рецепторов.

Материалы и методы. Операционный материал 35 женщин репродуктивного возраста с множественной миомой матки исследован с помощью иммуноферментного (ИФА) анализа (1-я группа – без гормонотерапии, 2-я группа – после применения УА). После определения спонтанной и стимулированной поликлональными активаторами фитогемагглютинином, конканавалином А и липополисахаридом продукции цитокина вычисляли индекс влияния (ИВПА) с последующим статистическим анализом.

Результаты. У пациенток 1-й группы ИВПА продукции Ил-1β, Ил-6 и Ил-10 в миоматозном узле и миометрии не имели статистически значимых различий, при этом ИВПА Ил-18 и 17-ОН-прогестерона были выше в миометрии по сравнению с узлом (р < 0,05). У пациенток 2-й группы, принимавших УА перед миомэктомией, в миометрии по сравнению с доминантным узлом статистически значимо был выше ИВПА продукции Ил-6 (р < 0,001) и Ил-10 (р = 0,002). При сравнении узлов и миометрия между группами установлено, что по сравнению с 1-й группой у пациенток после применения УА в супернатантах миоматозных узлов из 5 изученных маркеров статистически значимо снижен ИВПА провоспалительного цитокина Ил-6 (р = 0,013). В супернатантах миометрия при применении УА, по сравнению с 1-й группой, выявлены более высокий ИВПА противовоспалительного Ил-10 (р < 0,001), а также более низкие показатели провоспалительного Ил-18 (р < 0,001).

Обсуждение. Результаты ИФА свидетельствуют о противовоспалительном влиянии УА на клеточные элементы доминирующих миоматозных узлов и перифокального миометрия, а также подтверждают роль воспаления в патогенезе миомы матки.

Заключение. Поликлональные активаторы при инкубировании in vitro оказали разнонаправленные эффекты на продукцию ряда интерлейкинов и содержание метаболита прогестерона в ткани доминирующего миоматозного узла и перифокального миометрия.

1. Леваков С. А., Зайратьянц О. В., Мовтаева Х. Р. Миома матки. – М.: Группа МДВ, 2019. – 168 с.

2. Machado-Lopez A., Simón C., Mas A. Molecular and cellular insights into the development of uterine fibroids. Int. J. Mol. Sci. 2021;22(16):8483. doi: 10.3390/ijms22168483.

3. Evidence that geographic variation in genetic ancestry associates with uterine fibroids / Keaton J. M., Jasper E. A., Hellwege J. N. [et al.] // Hum. Genet. 2021; 140(10): 1433-1440. doi: 10.1007/s00439-021-02322-y.

4. Uterine fibroids and infertility / Freytag D., Günther V., Maass N., Alkatout I. // Diagnostics (Basel). 2021;11(8):1455. doi: 10.3390/diagnostics11081455.

5. Contribution of ovarian follicular tissue abnormalities into the development of ovarian dysfunction / Aidagulova S. V., Nepomnyashchikh G. I., Galkina Yu. V. [et al.] // Bull. Exper. Biol. Med. 2007; 144(4): 570-574. DOI: 10.1007/s10517-007-0380-8.

6. Angioni S., D'Alterio M. N., Daniilidis A. Highlights on medical treatment of uterine fibroids. Curr. Pharm. Des. 2021; 27(36): 3821-3832. doi: 10.2174/1381612826666210101152820.

7. Giuliani E., As-Sanie S., Marsh E. E. Epidemiology and management of uterine fibroids. Int J Gynaecol Obstet. 2020;149(1):3-9. doi: 10.1002/ijgo.13102.

8. Donnez J. Uterine fibroids and progestogen treatment: Lack of evidence of its efficacy: A Review. J. Clin. Med. 2020;9(12):3948. doi: 10.3390/jcm9123948.

9. Selective progesterone receptor modulators for the medical treatment of uterine fibroids with a focus on Ulipristal acetate / Rabe T., Saenger N., Ebert A. D. [et al.] // Biomed. Res. Int. 2018; 1374821. doi: 10.1155/2018/1374821. eCollection 2018.

10. Matrix metalloproteinase activity correlates with uterine myoma volume reduction after ulipristal acetate treatment / Courtoy G. E., Henriet P., Marbaix E., [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. 2018. doi: 10.1210/jc.2017-02295.

11. The biological impact of ulipristal acetate on cellular networks regulating uterine leiomyoma growth / Tinelli A., Kosmas I. P., Mynbaev O. A. [et al.] // Curr. Pharm. Des. 2020;26(3):310-317. doi: 10.2174/1381612826666200121141533.

12. Клинические и гистологические особенности миомы матки у женщин репродуктивного возраста в условиях применения селективного модулятора прогестероновых рецепторов / Маринкин И. О., Пивень Л. А., Волчек А. В. [и др.] // Сибирский научный медицинский журнал. 2020; 40 (1): 39 – 44. doi: 10.15372/SSMJ20200105.

13. Aninye I. O., Laitner M. H. Uterine fibroids: Assessing unmet needs from bench to bedside. J. Womens Health (Larchmt). 2021;30(8): 1060-1067. doi: 10.1089/jwh.2021.0280.

14. Акушерство и гинекология : клинические рекомендации / Под ред. Серов В. Н., Сухих Г. Т. – М. : ГЭОТАР-Медиа, 2015. 1024 с.

15. Effects of polyclonal activators on cell differentiation and cytokine production of cultured invasive breast carcinoma of no special type, their association with tumour histopathological parameters and lymph node metastasis / Autenshlyus A., Arkhipov S., Mikhailova E. [et al.] // Int. J. Immunopathol. Pharmacol. 2020; 34: 2058738420950580. doi: 10.1177/2058738420950580.

16. Myoma migration: An unexpected «effect» with Ulipristal acetate treatment / Willame A., Marci R., Petignat P., Dubuisson J. // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2016; 20 (8): 1439-1444. PMID: 27160112.

17. Brandt C., Pedersen B. K. The role of exercise-induced myokines in muscle homeostasis and the defense against chronic diseases. J. Biomed. Biotechnol. 2010; 2010: 520258. doi: 10.1155/2010/520258.

18. Hanahan D., Weinberg R. A. Hallmarks of cancer: The next generation. Cell. 2011; 144(5): 646-674. doi: 10.1016/j.cell.2011.02.013.

19. Inflammation-induced cancer: Crosstalk between tumours, immune cells and microorganisms / Elinav E., Nowarski R., Thaiss C. A. [et al.] // Nat. Rev. Cancer. 2013; 13(11): 759–771. doi: 10.1038/nrc3611.

20. Chronic inflammation may enhance leiomyoma development by the involvement of progenitor cells / Orciani M., Caffarini M., Biagini A. [et al.] // Stem Cells Int. 2018; 2018: 1716246. doi: 10.1155/2018/1716246. eCollection 2018.

21. Role of inflammation in benign gynecologic disorders: From pathogenesis to novel therapies / AlAshqar A., Reschke L., Kirschen G. W., Borahay M. A. // Biol. Reprod. 2021; 105(1): 7-31. doi: 10.1093/biolre/ioab054.

22. Особенности экспрессии эндогликозидазы в очагах аденомиоза у пациенток репродуктивного возраста с миомой тела матки / Маринкин И. О., Пивень Л. А., Соляников Д. А. [и др.] // Акушерство и гинекология. 2016. № 11. С. 79-85. DOI: 10.18565/aig.2016.11.79-85.

23. Inflammatory markers in women with reported benign gynecologic pathology: An analysis of the prostate, lung, colorectal and ovarian cancer screening trial / King M. L. A., Wentzensen D. N., Purdue D. M. P. [et al.] // Ann. Epidemiol. 2021: S1047-2797(21)00344-6. doi: 10.1016/j.annepidem.2021.12.003.

24. Sozen I., Arici A. Interactions of cytokines, growth factors, and the extracellular matrix in the cellular biology of uterine leiomyomata. Fertil. Steril. 2002; 78(1): 1–12. doi: 10.1016/s0015-0282(02)03154-0.

25. Immunohistochemical localization of selected pro-inflammatory factors in uterine myomas and myometrium in women of various ages / Plewka A., Madej P., Plewka D. [et al.] // Folia Histochem Cytobiol. 2013; 51(1): 73-83. doi: 10.5603/FHC.2013.0011.

26. Growth factors and myometrium: biological effects in uterine fibroid and possible clinical implications / Ciarmela P., Islam M. S., Reis F. M. [et al.] // Hum Reprod Update. 2011;17(6):772-790. doi: 10.1093/humupd/dmr031.

27. Tumor necrosis factor-α expression in human uterine leiomyoma and its down-regulation by progesterone / Kurachi O., Matsuo H., Samoto T., Maruo T. // J. Clin. Endocrinol. Metab, 2001; 86(5): 2275–2280.

28. Kubota Y. Tumor angiogenesis and anti-angiogenic therapy. Keio J. Med. 2012; 61(2): 47-56. doi: 10.2302/kjm.61.47.

29. VEGF pathway targeting agents, vessel normalization and tumor drug uptake: from bench to bedside / Arjaans M., Schröder C. P, Oosting S. F. [et al.] // Oncotarget. 2016; 7(16): 21247-58. doi: 10.18632/oncotarget.6918.

30. Macrophages and immune responses in uterine fibroids / Zannotti A., Greco S., Pellegrino P. [et al.] Macrophages // Cells. 2021;10(5):982. doi: 10.3390/cells10050982.