Сравнительный анализ эффективности локального применения витамина D3 и 5-аминосалициловой кислоты при экспериментальном колите

Введение. На данный момент в РФ отсутствуют лекарственные формы с витамином D3, позволяющие эффективно доставлять и локально воздействовать на очаг воспаления и повреждённый участок толстой кишки при воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК). Среди таких лекарственных форм наибольший интерес представляют ректальные суппозитории. Цель исследования – провести сравнительный анализ эффективности локального применения витамина D3 и 5-аминосалициловой кислоты при экспериментальном колите. Материалы и методы. Экспериментальный колит (ЭК) моделировали с помощью раствора оксазолона. Cуппозитории с витамином D3 и с 5-АСК применяли per rectum каждые 12 ч. Оценивали клинический статус (DAI), морфометрию, индекс повреждения тканей толстой кишки (TDI), в очаге повреждения экспрессию миелопероксидазы (MPO) и TNF-α. Результаты. При ЭК повышается DAI, в очаге повреждения толстой кишки фиксируется язвенный дефект, увеличивается TDI, содержание нейтрофилов (НФ), лимфоцитов (ЛЦ), эозинофилов (ЭФ), гистиоцитов (ГЦ), плазматических клеток (ПЦ), фибробластов (ФБ), экспрессия MPO и TNF-α. Применение витамина D3 уменьшает DAI, язвенный дефект, TDI, экспрессию МРО и TNF-α, количество НФ, ЭФ, ЛЦ и ПЦ, увеличивает количество ГЦ и ФБ. Сравнение применения витамина D3 и 5-АСК выявило сопоставимую эффективность в отношении DAI. Морфометрическая оценка очага повреждения толстой кишки показала, что в условиях применения витамина D3 в отличие от 5-АСК при ЭК меньше инфильтрация, отек, признаки заживления и репарации язвенных дефектов фиксировались раньше; экспрессия MPO увеличивается на шестые сутки, экспрессия TNF-α на четвертые сутки. Индекс TDI на четвертые и шестые сутки ЭК снижался одинаково как в условиях применения витамина D3, так и применения 5-АСК. Обсуждение. Снижение выраженности клиники, морфологических признаков повреждения в стенке толстого кишечника при ЭК на фоне применения ректальных суппозиториев с витамином D3 может быть обусловлено плейотропными эффектами витамина D3. Заключение. Эффект витамина D3 в составе оригинальных ректальных суппозиториев сопоставим с локальным применением 5-АСК при ЭК, снижает выраженность клинических признаков, представительство в стенке толстой кишки клеток, участвующих в деструкции тканей, экспрессии TNF-α и MPO, увеличивает представительство клеток, опосредующих репарацию.

1. Князев О.В., Шкурко Т.В., Каграманова А.В., Веселов А.В., Никонов Е.Л. Эпидемиология воспалительных заболеваний кишечника. Современное состояние проблемы (обзор литературы). Доказательная гастроэнтерология. 2020;9(2):66–73. https://doi.org/10.17116/dokgastro2020902166.

2. Wing Y.M., Zhao M., Siew Chien Ng., Burisch J. The epidemiology of inflammatory bowel disease: East meets west. J Gastroenterol Hepatol. 2020;35(3):380–389. https://doi.org/10.1111/jgh.14872.

3. Tohari A.M., Alhasani R.H., Biswas L. et al. Vitamin D Attenuates Oxidative Damage and Inflammation in Retinal Pigment Epithelial Cells. Antioxidants (Basel). 2019;8(9). https://doi.org/10.3390/antiox8090341.

4. Kopecki Z., Yang G., Treloar S. et al. Flightless I exacerbation of inflammatory responses contributes to increased colonic damage in a mouse model of dextran sulphate sodium-induced ulcerative colitis. Scientific Reports. 2019;9:12792. https://doi.org/10.1038/s41598-019-49129-6.

5. Yokoyama Y., Kamikozuru K., Nakamura S. Granulomonocytapheresis as a cell-based therapy in an ulcerative colitis patient complicated by aminosalicylate-induced severe lymphocytopenia and pneumonia. Cytotherapy. 2016;18(9):1234–1236. https://doi.org/10.1016/j.jcyt.2016.05.016.

6. Ивашкин В.Т., Шелыгин Ю.А., Халиф И.Л. с соавт. Клинические рекомендации российской гастроэнтерологической ассоциации и ассоциации колопроктологов России по диагностике и лечению язвенного колита. Колопроктология. 2017;1(59):6–30.

7. Šimoliūnas E., Rinkūnaitė I., Bukelskienė Ž., Bukelskienė V. Bioavailability of Different Vitamin D Oral Supplements in Laboratory Animal Model. Medicina. 2019;55(6):265. https://doi.org/10.3390/medicina55060265.

8. Yamamoto E., Jørgensen T.N. Immunological effects of vitamin D and their relations to autoimmunity. J of Autoimmunity. 2019;100:7–16. https://doi.org/10.1016/j.jaut.2019.03.002.

9. Harrison S.R., Li D., Jeffery L.E. et al. Vitamin D, Autoimmune Disease and Rheumatoid Arthritis. Calcif Tissue Int. 2020;106(1):58–75. https://doi.org/10.1007/s00223-019-00577-2.

10. Liu J., Wang W., Liu K. et al. Vitamin D receptor gene polymorphisms are associated with psoriasis susceptibility and the clinical response to calcipotriol in psoriatic patients. Exp Dermatol. 2020;29(12):1186–1190. https://doi.org/10.1111/exd.14202.

11. Del Pinto R., Ferri C., Cominelli F. Vitamin D Axis in Inflammatory Bowel Diseases: Role, Current Uses and Future Perspectives. Int J Mol Sci. 2017;18(11):2360. https://doi.org/10.3390/ijms18112360.

12. Naderpoor N., Mousa A., Arango L.F.G. et al. Effect of Vitamin D Supplementation on Faecal Microbiota: A Randomised Clinical Trial. Nutrients. 2019;11(12):2888. https://doi.org/10.3390/nu11122888.

13. Средство с витамином D3 для лечения язвенного колита в форме ректальных суппозиториев: пат. 2709209 Рос. Федерация. № 2019115328; заявл. 20.05.2019; опубл. 17.12.2019. Бюл. № 35.

14. Осиков М.В., Бойко М.С., Симонян Е.В., Ушакова В.А. Иммунотропные эффекты витамина D3 в составе оригинальных ректальных суппозиториев при экспериментальном язвенном колите. Медицинская иммунология. 2021;23(3): 497–508. https://doi.org/10.15789/1563-0625-IEO-2176.

15. Осиков М.В., Бойко М.С., Симонян Е.В. Выраженность ответа острой фазы при экспериментальном язвенном колите в условиях применения витамина D3 в составе оригинальных ректальных суппозиториев. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2021;65(4):80–88. https://doi.org/10.25557/0031-2991.2021.04.80-88.

16. Osikov M.V., Boyko M.S., Fedosov A.A., Ilyinykh M.A. Effectiveness of Experimental Colitis Therapy with Original Vitamin D3 Rectal Suppositories. International Journal of Biomedicine. 2022;12(1):124–133. https://doi.org/10.21103/Article12(1)_OA13.

17. Осиков М.В., Симонян Е.В., Бойко М.С. с соавт. Влияние витамина D3 в составе оригинальных ректальных суппозиториев на показатели окислительной модификации белков в толстом кишечнике при экспериментальном язвенном колите. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2020;170(11):563–568. https://doi.org/10.47056/0365-9615-2020-170-11-563-568.

18. Осиков М.В., Симонян Е.А., Бойко М.С. Влияние витамина D3 в составе ректальных суппозиториев оригинального состава на показатели свободнорадикального окисления в слизистой оболочке толстой кишки в динамике экспериментального язвенного колита. Вестник уральской медицинской академической науки. 2020;17(1):42–52. https://doi.org/10.22138/2500-0918-2020-17-1-42-52.

19. Директива Европейского парламента и Совета Европейского Союза 2010/63/EC от 22 сентября 2010 г. о защите животных, использующихся для научных целей. URL: https://base.garant.ru/70350564 (дата обращения: 22.09.2022).

20. Hoving J.C., Keeton R., Höft M.A. et al. IL-4 Receptor-Alpha Signalling of Intestinal Epithelial Cells, Smooth Muscle Cells, and Macrophages Plays a Redundant Role in Oxazolone Colitis. Mediators Inflamm. 2020:4361043. https://doi.org/10.1155/2020/4361043.

21. Осиков М.В., Симонян Е.В., Бакеева А.Е. с соавт. Экспериментальное моделирование и перспективные направления коррекции гомеостаза при воспалительных заболеваниях кишечника. Аспирантский вестник Поволжья. 2018;1-2:153–160. https://doi.org/10.17816/2075-2354.2018.18.153-160.

22. Kim J.J., Shajib M.S., Manocha M.M., Khan W.I. Investigating intestinal inflammation in DSS-induced model of IBD. Journal of visualised experiments. 2012;60:3678.

23. Yao J., Lu Y., Zhi M. et al. Dietary n‑3 polyunsaturated fatty acids ameliorate Crohn's disease in rats by modulating the expression of PPAR‑γ/NFAT. Molecular medicine reports. 2017;16(6):8315–8322. https://doi.org/10.3892/mmr.2017.7673.

24. Larabi A., Barnich N., Nguyen H.T. New insights into the interplay between autophagy, gut microbiota and inflammatory responses in IBD. Autophagy. 2020;16(1):38–51. https://doi.org/10.1080/15548627.2019.1635384.

25. Lynch W.D., Hsu R. Ulcerative Colitis. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459282 (дата обращения: 22.09.2022).

26. Tian T., Wang Z., Zhang J. Pathomechanisms of Oxidative Stress in Inflammatory Bowel Disease and Potential Antioxidant Therapies. Oxidative Medicine and Cellular Longevity. 2017;2017:4535194. https://doi.org/10.1155/2017/4535194.

27. De Schepper S., Stakenborg N., Matteoli G. et al. Muscularis macrophages: Key players in intestinal homeostasis and disease. Cell Immunol. 2018;330:142–150. https://doi.org/10.1016/j.cellimm.2017.12.009.

28. Володченко А.М. Патогенетическое обоснование комбинированного применения эритропоэтина и лазерного излучения при ишемии спинного мозга (экспериментальное исследование): дисс. ... канд. мед. наук. Омск, 2019. 191 с.

29. Murdaca G., Tonacci A., Negrini S. et al. Emerging role of vitamin D in autoimmune diseases: An update on evidence and therapeutic implications. Autoimmunity Rev. 2019;18(9):102350. https://doi.org/10.1016/j.autrev.2019.102350.

30. Teixeira T.M., da Costa D.C., Resende A.C. et al. Activation of Nrf2-Antioxidant Signaling by 1,25-Dihydroxycholecalciferol Prevents Leptin-Induced Oxidative Stress and Inflammation in Human Endothelial Cells. The Journal of Nutrition. 2017;147(4):506–513. https://doi.org/10.3945/jn.116.239475.

31. Charoenngam N., Holick M.F. Immunologic Effects of Vitamin D on Human Health and Disease. Nutrients. 2020;12(7):2097. https://doi.org/10.3390/nu12072097.

32. Fakhoury H.M.A., Kvietys P.R., Al Kattan W. et al. Vitamin D and intestinal homeostasis: Barrier, microbiota, and immune modulation. J Steroid Biochem Mol Biol. 2020;200. https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2020.105663.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_131573/