Пептидный гормон релаксин: от молекулярных эффектов к клиническим результатам

Введение. Пептидный гормон релаксин, вырабатывающийся клетками желтого тела при беременности и вне ее, обладает огромным количеством клинически значимых эффектов, опосредуя многие биологические механизмы, включая антифиброзное, вазодилатирующее, ангиогенное, противовоспалительное и антиапоптотическое действие.

Цель исследования: на основе изучения современных литературных данных провести анализ результатов научных исследований, представляющих актуальную систему взглядов на физиологические и патофизиологические эффекты релаксина.

Материалы и методы. Проведено изучение научных публикаций за период с 2005 по 2020 годы в базах данных PubMed, Elibrary по ключевым словам relaxin, pregnancy, relaxin signaling pathway, reproductive system, extracellular matrix. Результаты и их обсуждение. Изучение современных взглядов на физиологию релаксина показало, что этот гормон опосредует свои эффекты путем связывания со специфическим рецептором RXFP1, локализованным в большом количестве репродуктивных и непродуктивных тканей. Показано, что релаксин выполняет множество функций, связанных с ремоделированием внеклеточного матрикса и сосудистой сети. Основные утеротропные эффекты данного пептида включают стимуляцию роста и васкуляризацию матки, ремоделирование компонентов внеклеточного матрикса и регулирование фактора роста эндотелия сосудов при подготовке к имплантации.

Заключение. Произошедший в течение последнего десятилетия прогресс в понимании биохимии гормона релаксина лег в основу более глубокого проникновения во все многообразие его физиологических ролей. Участие релаксина в механизмах расслабления миометрия при беременности, ремоделировании соединительной ткани органов-мишеней в антенатальном периоде повышает его потенциальную клиническую значимость. Перспектива возможного терапевтического применения препаратов релаксина при стимулировании антенатальной трансформации шейки матки, экстракорпоральном оплодотворении, терапии преэклампсии, острой сердечной недостаточности и ишемии миокарда превращает его в потенциальное терапевтическое средство при указанных патологических состояниях.

1. Hisaw, F. L. Experimental relaxation of the pubic ligament of the guinea pig // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. – 1926. – Vol. 23. – Р. 661-663.

2. Friedman, A. Remembrance: the contributions of Frederick Hisaw // J. Clin. Endocrinol. Metab2003. – № 88. – Р. 524–527.

3. Sherwood, O. D. Relaxin's physiological roles and other diverse actions // Endocr Rev. – 2004. – № 25. –Р. 205–234.

4. International Union of Pharmacology LVII: recommendations for the nomenclature of receptors for relaxin family peptides / Bathgate R. A., Ivell R., Sanborn B. M. [et al.] // Pharmacol. Rev. – 2006. – № 58. – Р. 7-31.

5. The relaxin receptor as a therapeutic target - perspectives from evolution and drug targeting / Bathgate R.A.D., Kocan M., Scott D.J. [et al.] // Pharmacol. Ther. – 2018. – № 187. – Р. 114-132.

6. The Concise Guide to PHARMACOLOGY 2015/16: G protein-coupled receptors / Alexander S. P. H., Davenport A. P., Kelly E. [et al.] // Br. J. Pharmacol. – 2015. – № 172. – Р. 5744-5861.

7. Structure of a genomic clone encoding biologically active human relaxin / Hudson P., Haley J., John M. [et al.] // Nature. – 1983. – № 301. – Р. 628-631.

8. Cloning of a cDNA for a novel insulin-like peptide of the testicular Leydig cells / Adham I. M., Burkhardt E., Benahmed M. [et al.] // J. Biol. Chem. – 1993. – № 268. – Р. 26668–26672.

9. Relaxin family peptides: structure–activity relationship studies / Patil N. A., Rosengren K. J., Separovic F. [et al.] // British Journal of Pharmacology. – 2017. – Vol. 174 (10). – Р. 950-961.

10. Understanding Relaxin Signalling at the Cellular Level / Valkovic A. L., Bathgate R. A., Samuel C. S. [et al.] // Mol. Cell. Endocrinol. – 2019. – № 487. – Р. 24-33.

11. Peptide Hormone Relaxin: From Bench to Bedside / Jelinic M., Marshall S. A., Stewart D. [et al.] // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. – 2018. – Vol. 314 (6). – Р. R753-R760.

12. The Actions of Relaxin on the Human Cardiovascular System / Sarwar M., Du X. J., Dschietzig T. B. [et al.] // Br. J. Pharmacol. – 2017. – Vol. 174 (10). – Р. 933-949.

13. Relaxin' the Heart: A Novel Therapeutic Modality / Raleigh J. M., Toldo S., Das A. [et al.] // J. Cardiovasc. Pharmaco. l Ther. – 2016. – Vol. 21 (4). Р. 353-62.

14. Martin, B. Cardioprotective Actions of Relaxin / B. Martin, G. Romero, G. Salama // Mol. Cell. Endocrinol. – 2019. – № 487. – Р. 45-53.

15. Therapeutic effects of serelaxin in acute heart failure / Du X. J., Hewitson T. D., Nguyen M. N. [et al.] // Circ. J. – 2014. – № 78. – Р. 542–552.

16. Formation, clearance, deposition, pathogenicity, and identification of biopharmaceutical-related immune complexes: review and case studies / Rojko J. L., Evans M. G., Price S. A. [et al.] // Toxicol. Pathol. – 2014. – № 42. – Р. 725-764.

17. Serelaxin: a novel therapeutic for vascular diseases / Leo C. H., Jelinic M., Ng H. H. [et al.] // Trends Pharmacol. Sci. – 2016. – № 37. – Р. 498–507.

18. A randomized, double-blind, placebo-controlled, multicentre study to assess haemodynamic effects of serelaxin in patients with acute heart failure / Ponikowski P., Mitrovic V., Ruda M. [et al.] // Eur. Heart. J. – 2014. – № 35. – Р. 431-441.

19. Unemori, E. Serelaxin in clinical development: past, present and future // Br. J. Pharmacol. – 2017. – № 174. – Р. 921-932.

20. Does serelaxin treatment alter passive mechanical wall properties in small resistance arteries? / Jelinic M., Kahlberg N., Parry L. J. [et al.] // Microcirculation. – 2016. – № 23. – Р. 631–636.

21. RELAXin in Acute Heart Failure (RELAX-AHF) Investigators. Serelaxin, recombinant human relaxin-2, for treatment of acute heart failure (RELAX-AHF): a randomised, placebo-controlled trial / Teerlink J. R., Cotter G., Davison B. A. [et al.] // Lancet. – 2013. – № 381. – Р. 29-39.

22. Teerlink, J. R. RELAXin in Acute Heart Failure-2 -RELAX-AHF-2. – Url: http://www.acc.org/latest-in-cardiology/clinical-trials/2017/05/07/16/09/relax-ahf-2.

23. Relaxin protects against renal ischemia–reperfusion injury / Yoshida T., Kumagai H., Kohsaka T. [et al.] // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. – 2013. – № 305. – Р. 1169-1176.

24. Hepatic fibrosis: Concept to treatment / Trautwein C., Friedman S. L., Schuppan D. [et al.] // J. Hepatol. – 2015. – № 62. – 1-24.

25. Anti-fibrotic Actions of Relaxin / Samuel C. S., Royce S. G., Hewitson T. D. [et al.] // Br. J. Pharmacol. – 2017. – Vol. 174 (10). – Р. 962-976.

26. Conrad, K. P. Effects of relaxin on arterial dilation, remodeling, and mechanical properties / Conrad K. P., Shroff S. G. // Curr. Hypertens. Rep. – 2011. – № 13. – Р. 409-420.

27. Relaxin protects rat lungs from ischemia-reperfusion injury via inducible NO synthase: role of ERK-1/2, PI3K, and forkhead transcription factor FKHRL1 / Alexiou K., Wilbring M., Matschke K. [et al.] // PLoS One. – 2013. – № 8. – Р. e75592–e75592.

28. Conrad, K. P. Maternal Vasodilation in Pregnancy: The Emerging Role of Relaxin // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. – 2011. – Vol. 301 (2). – Р. R267-75.

29. Conrad, K. PEmerging role of relaxin in the maternal adaptations to normal pregnancy: implications for preeclampsia // Semin. Nephrol. – 2011. – № 31 (1). – 15-32.

30. Serelaxin improves the pathophysiology of placental ischemia in the reduced uterine perfusion pressure rat model of preeclampsia / Santiago-Font J. A., Amaral L. M., Faulkner J. [et al.] // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. – 2016. – № 1. – Р. 1158-1163.

31. Sherwood, O. D. Relaxin. The Physiology of Reproduction, edited by Knobil E, Neill JD. – New York : Raven, 1994. – P. 861- 1009.

32. Okada, H. Decidualization of the human endometrium / Okada H., Tsuzuki T., Murata H. // Reprod. Med. Biol. – 2018. – Vol. 17 (3). – Р. 220-227.

33. A Possible Ambivalent Role for Relaxin in Human Myometrial and Decidual Cells in Vitro / Baston-Büst D. M., Hess A. P., Hirchenhain J. [et al.] // Arch. Gynecol. Obstet. – 2009. – Vol. 280 (6). – Р. 961-9.

34. Goldsmith, L. T. Relaxin in human pregnancy / L. T. Goldsmith, G. Weiss // Ann. N. Y. Acad. Sci. – 2009. – № 1160. – Р. 130-5.

35. Relaxin regulation of endometrial structure and function in the rhesus monkey / Goldsmith L. T., Weiss G., Palejwala S. [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 2004. – № 101. – Р. 4685–4689.

36. Decidual natural killer cells: key regulators of placental development / Croy B. A., Chantakru S., Esadeg S. [et al.] // J. Reprod. Immunol. – 2002. – № 57. – Р. 151-168.

37. Production of endometrial matrix metalloproteinses, but not their tissue inhibitors, is modulated by progesterone withdrawal in an in vitro model for menstruation / Salamonsen L. A., Butt A. R., Hammond F. R. [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 1997. – № 82. – Р. 1409-1415.

38. The microenvironment of human implantation: determinant of reproductive success / Salamonsen L.A., Evans J., Nguyen H.P. [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. – 2016. – № 75. – Р. 218–225.

39. Associations between individual and combined polymorphisms of the TNF and VEGF genes and the embryo implantation ratin patients undergoing in vitro fertilization (IVF) programs / Boudjenah R., Molina-Gomes D., Torre A. [et al.] // PLoS One. – 2014. – № 9. – Р. e108287.

40. Serum relaxin levels are reduced in pregnant women with a historof recurrent miscarriage, and correlate with maternal uterine artery Doppler indices in first trimester / Anumba D. O., Gelany S., Elliott S. L. [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. – 2009. – № 147. – Р. 41-45.

41. Implantation and pregnancy following in vitro fertilization and the effect of recombinant human relaxin administration in Macaca fascicularis / Hayes E. S., Curnow E. C., Trounson A. O. [et al.] // Biol. Reprod. – 2004. – № 71. – Р. 1591-1597.

42. Relaxin gene and protein expression and its regulation of proclagenase and vascular endothelial growth factor in human endometrial cells / Palejwala S., Tseng L., Wojtczuk A [et al.] // Biol. Reprod. – 2002. – № 66. – Р. 1743-1748.

43. Relaxin stimulates expression of vascular endothelial growth factor in normal human endometrial cells in vitro and is associated with menometrorrhagia in women / Unemori E. N., Erikson M. E., Rocco S. E. [et al.] // Hum. Reprod. – 1999. – № 1– Р. 800–806.

44. Relaxin deficiency results in increased expression of angiogenesis- and remodelling-related genes in the uterus of early pregnant mice but es t affect endometrial angiogenesis prior to implantation / Marshall S. A., Ng L., Unemori E. N. [et al.] // Reprod. Biol. Endocrinol. – 2016. – № 14. – Р. 11–11.

45. Stewart, D. R. Relaxin secretion by human granulosa cell culture is predictive of in-vitro fertilization-embryo transfer success / D. R. Stewart, C. A. VandeVoort // Hum. Reprod. – 1999. – № 14. – Р. 338-344.

46. Steinetz, B. G. Progress in relaxin research. Relaxin ′94; 2nd International Congress on the Hormone Relaxin / B. G. Steinetz, R. L. Kroc, R. O. Grep. – Singapore : World Scientific, 1995. – 3 p.

47. Ripening of the human cervix and induction of labor with intracervical purified porcine relaxin / MacLennan A. H., Green R. C., Grant P. [et al.] // Obstet. Gynecol. – 1986. – Vol. 68 (5). – Р. 598-601.

48. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of the safety of vaginal recombinant human relaxin for cervical ripening / Bell R. J., Permezel M., MacLennan A. [et al.] // Obstet. Gynecol. – 1993. – № 82. – Р. 328–333.

49. Rmbinant human relaxin as a cervical ripening agent / Brennand J. E., Calder A. A., Leitch C. R. [et al.] // Br. J. Obstet. Gynaecol. – 1997. – № 104. – Р. 775-780.

50. Recombinant human relaxin versus placebo for cervical ripening: a double-blind randomised trial in pregnant women scheduled for induction of labour / Weiss G., Teichman S., Stewart D. R. [et al.] // BMC Preg. Childbirth. – 2016. – № 16. – Р. 260.

51. Malassiné, A. A comparison of placental development and endocrine functions between the human and mouse model / A. Malassiné, J. L. Frendo, D. Evain-Brion // Hum. Reprod. Update. – 2003. – № 9. – Р. 531-539.

52. Plasma immunoreactive relaxin levels in pregnant and nonpregnant women / E. M. O’Byrne, B. T. Carriere, L. Sorensen [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 1978. – № 47. – Р. 1106-1110.

53. Ivell, R. Relaxin-like Peptides in Male Reproduction - A Human Perspective / R. Ivell, A. I. Agoulnik, R. Anand-Ivell // Br. J. Pharmacol. – 2017. – Vol. 174 (10). – Р. 990-1001.