Гибридные оловоорганические соединения — модуляторы апоптотических процессов в печени при однократном и многократном введении крысам линии Wistar

Введение. Цель исследования — оценка влияния гибридных оловоорганических соединений бис(3,5– ди–трет–бутил–4–гидроксифенилтиолат) диметилолова (Ме3) и ((3,5–ди–трет–бутил–4–гидроксифенилтиолат) трифенилолова (Ме5) на уровень маркеров окислительного стресса и апоптотических процессов в митохондрии при остром и субхроническом внутрижелудочном введении крысам линии Wistar (самки) в максимально переносимой дозе.
Материалы и методы. Объекты изучения — гибридные оловоорганические соединения, введение которых осуществляли в максимально переносимой дозе 2000 мг/кг (Ме3) в группе I и 750 мг/кг (Ме5) — в группе II при однократном и многократном внутрижелудочном введении. Исследование проведено на 60 крысах Wistar (самки) весом 190–210 г. В митохондриальных образцах печени с помощью тест-систем методом иммуноферментного анализа определяли концентрацию цитохрома С (нг/г белка), каспазы–9 (нг/г белка), 8–гидрокси–2'–дезоксигуанозина (8– OHdG) (нг/г белка), малонового диальдегида (МДА) (нМ/г белка); биохимическим методом — количество белка (мг/мл) биуретовым методом.
Результаты. Ме3 в обеих группах эксперимента проявил себя более выраженным антиоксидантом по сравнению с Ме5, который не проявлял своих антиоксидантных свойств. У животных I группы не отмечалось статистически достоверных отличий уровня МДА и Цит С по отношению к контрольной группе, не выявлено повреждения митДНК, но на 17% увеличилась активность К9. При введении Ме5 на 55,5% увеличилось значение показателя МДА, на 12,4% — 8–OHdG и на 66,2% — Цит С. В контрольной группе IV количество МДА как конечного продукта перекисного окисления липидов (ПОЛ) увеличилось на 13,6%, в контрольной группе V — на 22,5%. При введении Ме3 уровень Цит С был снижен на 23,5%, при введении Ме5, наоборот, незначительно повышен. Активность К9 была снижена в обеих опытных группах на 9,6% и 17,3% соответственно.
Обсуждение. Гибридные ООС, содержащие фрагмент 2,6–ди–трет–бутилфенола, обладают двойственной структурой. Оловосодержащий компонент является прооксидантным, а радикал пространственно затрудненного фенола, наоборот, антиоксидантным. Именно различное соотношение описанных фрагментов в молекулах исследуемых субстанций, на наш взгляд, привело к появлению разной степени влияния на метаболизм митохондрий.
Выводы. К дальнейшему исследованию в качестве противоопухолевых лекарственных агентов рекомендованы обе субстанции, модулирующие изменение окислительного стресса и активности апоптотических процессов.

1. Патент на изобретение RU 2694547 C1, 16.07.2019. Заявка № 2018105419 от 13.02.2018. Средство, обладающее избирательным действием на опухолевые клетки, активирующее их апоптоз и препятствующее формированию их резистентности / Полуконова Н. В., Наволокин Н. А., Мудрак Д. А. и др.

2. Механизмы цитотоксического действия оловоорганических соединений. / Милаева Е. Р., Додохова М. А., Шпаковский Д. Б., и др. // Биомедицина. 2021;17(2):88–99. DOI:10.33647/2074–5982–17–2–88–99.

3. Оценка фармакотерапевтического потенциала оловоорганических соединений in vivo / Додохова М. А., Сафроненко А. В., Котиева И. М. и др. // Биофармацевтический журнал. 2021. Т.13. № 3. С.11–15.

4. Some insight into the mode of cytotoxic action of organotin compounds with protective 2,6-di-tert-butylphenol fragments / Milaeva E. R., Shpakovsky D. B., Gracheva Y. A. et al. // J Organomet Chem. 2015;782:96-102. DOI:10.1016/j.jorganchem.2014.12.013.

5. Milaeva E. R., Tyurin V. Yu. Hybrid metal complexes with opposed biological modes of action — promising selective drug candidates. // Pure and Applied Chemistry. 2017;89(8):1065-1088. DOI:10.1515/pac-2016-1130.

6. Antioxidative vs cytotoxic activities of organotin complexes bearing 2,6-di-tert-butylphenol moieties / Antonenko T. A., Shpakovsky D. B., Vorobyov M. A. et al. // Appl Organomet Chem. 2018;32(7):e4381. DOI:10.1002/aoc.4381.

7. Оценка безопасности применения оловоорганических соединений как перспективных кандидатов в противоопухолевые лекарственные средства / Додохова М. А., Сафроненко А. В., Котиева И. М. и др. // Евразийский онкологический журнал. 2021. Т. 9. № S1. С. 525–526.

8. Исследование острой пероральной токсичности оловоорганических соединений, содержащих фрагмент 2,6-ди-трет-бутилфенола / Додохова М. А., Сафроненко А. В, Котиева И. М. и др. // Уральский медицинский журнал. 2021. 20(3): С. ##-##. DOI: 10.52420/2071-5943-2021-20-3-XX-XX

9. Novel selective anticancer agents based on Sn and Au complexes. Mini–review / Milaeva E. R., Shpakovsky D. B., Gracheva Yu A. et al. // Pure and Applied Chemistry, 2020, Vol.92, № 8, Р. 1201–1216.

10. Milaeva Е., Shpakovsky D. Gracheva Yu., Antonenko T., Kharitonashvili E. Оrganic and organometallic derivatives of α-tocopherol mimetics as promising candidates for selective anticancer agents. // В сборнике EFMC International Symposium on Medicinal Chemistry, Любляна, 2018, с. 119.

11. Захаров И. И., Савицкая М. А., Онищенко Г. Е. Проблема обратимости апоптотических процессов.// Биохимия. 2020. Т. 85. № 10. С. 1344–1360.

12. Luo Y, Ma J, Lu W. The Significance of Mitochondrial Dysfunction in Cancer. International Journal of Molecular Sciences. 2020; 21(16):5598. DOI:10.3390/ijms21165598

13. Вострикова С. М., Гринев А. Б., Гогвадзе В. Г. Активные формы кислорода и антиоксиданты в канцерогенезе и терапии опухолей. // Биохимия. 2020. Т. 85. № 10. С. 1474–1488.

14. Synthesis and antioxidant activity of new organotin compounds excites the 2,6-di-tret-butylphenol fragment / Mukhatova E. M., Osipova V. P., Kolyada M. N. et al. // Doklady Akademii nauk. 2013;451(1):46-49 (In Russ). doi:10.7868/S0869565213190134.

15. Synthesis, antiradical activity and in vitro cytotoxicity of novel organotin complexes based on 2,6-di-tert-butyl- 4-mercaptophenol / Shpakovsky D. B., Banti C. N., Mukhatova E. M. et al. // Dalton Trans. 2014;43(18):6880-6890. doi: 10.1039/C3DT53469C.

16. OECD Guideline for testing of chemicals. Acute Oral Toxicity –Fixed Dose Procedure No. 420. OECD Publishing, Paris, 2001.

17. OECD, Test No. 425: Acute Oral Toxicity: Up–and–Down Procedure. OECD Guidelines for the Testing of Chemicals, Section 4, OECD Publishing, Paris, 2008. DOI:10.1787/9789264071049–en.

18. Методика вскрытия и извлечения органов лабораторных животных (крысы) / Коптяева К. Е., Мужикян А. А., Гущин Я. А. и др. // Лабораторные животные для научных исследований. 2018;(2):71–92. DOI:10.29296/2618723X–2018–02–08

19. Егорова М. В., Афанасьев С. А. Выделение митохондрий из клеток и тканей животных и человека: современные методические приемы. // Сибирский медицинский журнал — 2011.— Т. 26, № 1–1. — С. 22–28.

20. Шлапакова Т. И., Костин Р. К., Тягунова Е. Е. Активные формы кислорода: участие в клеточных процессах и развитии патологии. // Биоорганическая химия. 2020. Т. 46. № 5. С. 466-485.

21. Лысенко В. И. Оксидативный стресс как неспецифический фактор патогенеза органных повреждений (обзор литературы и собственных исследований) // Медицина неотложных состояний. 2020. Т. 16. № 1. С. 24-35.

22. Молекулярные маркеры каспаза-зависимого имитохондриального апоптоза: роль вразвитии патологии / Дятлова А. С., Дудков А. В., Линькова Н. С., Хавинсон В. Х. //Успехи современной биологии. 2018. Том. 138. № 2. С. 126-137.

23. Изменения активности НАДН оксидазы и выхода цитохрома из внутренней мембраны митохондрий при автоокислении и перекисном окислении липидов при ишемии / Ахмедова С. Э. К., Джаббарова Г. М. К., Мирзакулов С. О. и др. // Universum: химия и биология. 2020. № 11-1 (77). С. 24-28.

24. Васильева И. Н., Беспалов В. Г. Доклиническое и клиническое изучение внеклеточной ДНК при онкологических и других заболеваниях, связанных с нарушением апоптоза. // Вопросы онкологии. 2018. Т. 64. № 3. С. 435-439

25. Влияния окисленной внеклеточной днк на повреждение днк и активацию транскрипции генов, регулирующих репарацию ДНК и апоптоз в клетках линии астроцитомы человека / Назаретян А. Ш., Малиновская Е. М., Филев А. Д., и др. // Медицинская генетика. 2020. Т. 19. № 6 (215). С. 96-99.

26. Каспаза-2 — онкосупрессор и регулятор метаболизма: что день грядущий нам готовит? / Егоршина А. Ю., Замараев А. В., Лаврик И. Н., и др. // Молекулярная биология. 2018. Т. 52. № 5. С. 750-763.

27. Mitochondrial Dysfunction at the Center of Cancer Therapy Hsin Yao Chiu, Emmy Xue Yun Tay, Derrick Sek Tong Ong, and Reshma Taneja. // Antioxidants & Redox Signaling.Feb 2020.309-330.http://doi.org/10.1089/ars.2019.7898.

28. Процесс апоптоза опухолевых клеток при воздействии орексинов / Дятлова А. С., Новикова Н. С., Деревцова К. З., Корнева Е. А. // Медицинская иммунология. 2021. Т. 23. № 3. С. 421-438.

29. Влияние варианта развития меланомы В16/f10 на содержание цитохрома с в митохондриях различных органов самок мышей / Франциянц Е. М., Нескубина И. В., Черярина Н. Д. и др. // Ученые записки СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. 2020. Т. 27. № 4. С. 46-52.

30. Марусова Т. А., Иготти М. В. Метаболизм глюкозы раковых клеток как мишень в противоопухолевой терапии. // Цитология. 2020. Т. 62. № 11. С. 773-781.

31. Калинина Е. В., Гаврилюк Л. А. Синтез глутатиона в опухолевых клетках. // Биохимия. 2020. Т. 85. № 8. С. 1051- 1065.

32. Oxidative stress is tightly regulated by cytochrome c phosphorylation and respirasome factors in mitochondria / Guerra– Castellano A., Díaz–Quintana A., Pérez–MejíasG. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2018. — Vol. 115, № 31. — P. 7955– 7960. DOI:10.1073/pnas.1806833115.