Hybrid organotin compounds — modulators of apoptotic processes in the liver when administered once and repeatedly to Wistar rats

Introduction. The aim of the study was to evaluate the effect of hybrid organotin compounds bis(3,5–di–tert–butyl–4–hydroxyphenylthiolate) dimethylol (Me3) and ((3,5–di–tert–butyl–4–hydroxyphenylthiolate) triphenylolol (Me5) on the level of markers of oxidative stress and apoptotic processes in the mitochondria during acute and subchronic intragastric administration to Wistar rats (females) in the maximum tolerated dose.
Materials and methods. The objects of study were hybrid organotin compounds, the administration was carried out at the maximum tolerated dose of 2000 mg/kg (Me3) and 750 mg/kg (Me5) with a single and multiple intragastric administration. The study was conducted on 60 Wistar rats (females) weighing 190-210g. The concentration of cytochrome C (ng / g protein), caspase-9(ng / g protein), 8-hydroxy-2' — deoxyguanosine (8-OHdG) (ng/g protein), malondialdehyde (MDA) (nM / g protein)was determined in mitochondrial liver samples using test systems by enzyme immunoassay; by the biochemical method-the amount of protein (mg / ml) — by the biuretic method.
Results. Me3 in both series of the experiment showed itself as a more pronounced antioxidant than Me5, which did not show its antioxidant properties. In group I animals, there were no statistically significant differences in the level of MDA and Cit C in relation to the control group, no mitDNA damage was detected, but K9 activity increased by 17%. With the introduction of Me5, the value of the MDA indicator increased by 55.5%, 8 — OHdG by 12.4% and Cit C by 66.2%. In group IV, the amount of MDA as the final product of lipid peroxidation (POL) increased by 13.6%, in group V by 22.5%. With the introduction of Me3, the level of Cit C was reduced by 23.5%, with the introduction of Me5, on the contrary, it was slightly increased. K9 activity was reduced in both experimental groups, by 9.6% and 17.3%, respectively.
Discussion. Hybrid OOS containing a fragment of 2,6-di-tert-butylphenol have a dual structure. The tin-containing component is prooxidant, and the radical of the spatially hindered phenol, on the contrary, is antioxidant. It is the different ratio of the described fragments in the molecules of the substances under study, in our opinion, that led to the appearance of different degrees of influence on the metabolism of mitochondria.
Conclusion. Both substances that modulate changes in oxidative stress and the activity of apoptotic processes are recommended for further research as antitumor medicinal agents.

1. Патент на изобретение RU 2694547 C1, 16.07.2019. Заявка № 2018105419 от 13.02.2018. Средство, обладающее избирательным действием на опухолевые клетки, активирующее их апоптоз и препятствующее формированию их резистентности / Полуконова Н. В., Наволокин Н. А., Мудрак Д. А. и др.

2. Механизмы цитотоксического действия оловоорганических соединений. / Милаева Е. Р., Додохова М. А., Шпаковский Д. Б., и др. // Биомедицина. 2021;17(2):88–99. DOI:10.33647/2074–5982–17–2–88–99.

3. Оценка фармакотерапевтического потенциала оловоорганических соединений in vivo / Додохова М. А., Сафроненко А. В., Котиева И. М. и др. // Биофармацевтический журнал. 2021. Т.13. № 3. С.11–15.

4. Some insight into the mode of cytotoxic action of organotin compounds with protective 2,6-di-tert-butylphenol fragments / Milaeva E. R., Shpakovsky D. B., Gracheva Y. A. et al. // J Organomet Chem. 2015;782:96-102. DOI:10.1016/j.jorganchem.2014.12.013.

5. Milaeva E. R., Tyurin V. Yu. Hybrid metal complexes with opposed biological modes of action — promising selective drug candidates. // Pure and Applied Chemistry. 2017;89(8):1065-1088. DOI:10.1515/pac-2016-1130.

6. Antioxidative vs cytotoxic activities of organotin complexes bearing 2,6-di-tert-butylphenol moieties / Antonenko T. A., Shpakovsky D. B., Vorobyov M. A. et al. // Appl Organomet Chem. 2018;32(7):e4381. DOI:10.1002/aoc.4381.

7. Оценка безопасности применения оловоорганических соединений как перспективных кандидатов в противоопухолевые лекарственные средства / Додохова М. А., Сафроненко А. В., Котиева И. М. и др. // Евразийский онкологический журнал. 2021. Т. 9. № S1. С. 525–526.

8. Исследование острой пероральной токсичности оловоорганических соединений, содержащих фрагмент 2,6-ди-трет-бутилфенола / Додохова М. А., Сафроненко А. В, Котиева И. М. и др. // Уральский медицинский журнал. 2021. 20(3): С. ##-##. DOI: 10.52420/2071-5943-2021-20-3-XX-XX

9. Novel selective anticancer agents based on Sn and Au complexes. Mini–review / Milaeva E. R., Shpakovsky D. B., Gracheva Yu A. et al. // Pure and Applied Chemistry, 2020, Vol.92, № 8, Р. 1201–1216.

10. Milaeva Е., Shpakovsky D. Gracheva Yu., Antonenko T., Kharitonashvili E. Оrganic and organometallic derivatives of α-tocopherol mimetics as promising candidates for selective anticancer agents. // В сборнике EFMC International Symposium on Medicinal Chemistry, Любляна, 2018, с. 119.

11. Захаров И. И., Савицкая М. А., Онищенко Г. Е. Проблема обратимости апоптотических процессов.// Биохимия. 2020. Т. 85. № 10. С. 1344–1360.

12. Luo Y, Ma J, Lu W. The Significance of Mitochondrial Dysfunction in Cancer. International Journal of Molecular Sciences. 2020; 21(16):5598. DOI:10.3390/ijms21165598

13. Вострикова С. М., Гринев А. Б., Гогвадзе В. Г. Активные формы кислорода и антиоксиданты в канцерогенезе и терапии опухолей. // Биохимия. 2020. Т. 85. № 10. С. 1474–1488.

14. Synthesis and antioxidant activity of new organotin compounds excites the 2,6-di-tret-butylphenol fragment / Mukhatova E. M., Osipova V. P., Kolyada M. N. et al. // Doklady Akademii nauk. 2013;451(1):46-49 (In Russ). doi:10.7868/S0869565213190134.

15. Synthesis, antiradical activity and in vitro cytotoxicity of novel organotin complexes based on 2,6-di-tert-butyl- 4-mercaptophenol / Shpakovsky D. B., Banti C. N., Mukhatova E. M. et al. // Dalton Trans. 2014;43(18):6880-6890. doi: 10.1039/C3DT53469C.

16. OECD Guideline for testing of chemicals. Acute Oral Toxicity –Fixed Dose Procedure No. 420. OECD Publishing, Paris, 2001.

17. OECD, Test No. 425: Acute Oral Toxicity: Up–and–Down Procedure. OECD Guidelines for the Testing of Chemicals, Section 4, OECD Publishing, Paris, 2008. DOI:10.1787/9789264071049–en.

18. Методика вскрытия и извлечения органов лабораторных животных (крысы) / Коптяева К. Е., Мужикян А. А., Гущин Я. А. и др. // Лабораторные животные для научных исследований. 2018;(2):71–92. DOI:10.29296/2618723X–2018–02–08

19. Егорова М. В., Афанасьев С. А. Выделение митохондрий из клеток и тканей животных и человека: современные методические приемы. // Сибирский медицинский журнал — 2011.— Т. 26, № 1–1. — С. 22–28.

20. Шлапакова Т. И., Костин Р. К., Тягунова Е. Е. Активные формы кислорода: участие в клеточных процессах и развитии патологии. // Биоорганическая химия. 2020. Т. 46. № 5. С. 466-485.

21. Лысенко В. И. Оксидативный стресс как неспецифический фактор патогенеза органных повреждений (обзор литературы и собственных исследований) // Медицина неотложных состояний. 2020. Т. 16. № 1. С. 24-35.

22. Молекулярные маркеры каспаза-зависимого имитохондриального апоптоза: роль вразвитии патологии / Дятлова А. С., Дудков А. В., Линькова Н. С., Хавинсон В. Х. //Успехи современной биологии. 2018. Том. 138. № 2. С. 126-137.

23. Изменения активности НАДН оксидазы и выхода цитохрома из внутренней мембраны митохондрий при автоокислении и перекисном окислении липидов при ишемии / Ахмедова С. Э. К., Джаббарова Г. М. К., Мирзакулов С. О. и др. // Universum: химия и биология. 2020. № 11-1 (77). С. 24-28.

24. Васильева И. Н., Беспалов В. Г. Доклиническое и клиническое изучение внеклеточной ДНК при онкологических и других заболеваниях, связанных с нарушением апоптоза. // Вопросы онкологии. 2018. Т. 64. № 3. С. 435-439

25. Влияния окисленной внеклеточной днк на повреждение днк и активацию транскрипции генов, регулирующих репарацию ДНК и апоптоз в клетках линии астроцитомы человека / Назаретян А. Ш., Малиновская Е. М., Филев А. Д., и др. // Медицинская генетика. 2020. Т. 19. № 6 (215). С. 96-99.

26. Каспаза-2 — онкосупрессор и регулятор метаболизма: что день грядущий нам готовит? / Егоршина А. Ю., Замараев А. В., Лаврик И. Н., и др. // Молекулярная биология. 2018. Т. 52. № 5. С. 750-763.

27. Mitochondrial Dysfunction at the Center of Cancer Therapy Hsin Yao Chiu, Emmy Xue Yun Tay, Derrick Sek Tong Ong, and Reshma Taneja. // Antioxidants & Redox Signaling.Feb 2020.309-330.http://doi.org/10.1089/ars.2019.7898.

28. Процесс апоптоза опухолевых клеток при воздействии орексинов / Дятлова А. С., Новикова Н. С., Деревцова К. З., Корнева Е. А. // Медицинская иммунология. 2021. Т. 23. № 3. С. 421-438.

29. Влияние варианта развития меланомы В16/f10 на содержание цитохрома с в митохондриях различных органов самок мышей / Франциянц Е. М., Нескубина И. В., Черярина Н. Д. и др. // Ученые записки СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. 2020. Т. 27. № 4. С. 46-52.

30. Марусова Т. А., Иготти М. В. Метаболизм глюкозы раковых клеток как мишень в противоопухолевой терапии. // Цитология. 2020. Т. 62. № 11. С. 773-781.

31. Калинина Е. В., Гаврилюк Л. А. Синтез глутатиона в опухолевых клетках. // Биохимия. 2020. Т. 85. № 8. С. 1051- 1065.

32. Oxidative stress is tightly regulated by cytochrome c phosphorylation and respirasome factors in mitochondria / Guerra– Castellano A., Díaz–Quintana A., Pérez–MejíasG. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2018. — Vol. 115, № 31. — P. 7955– 7960. DOI:10.1073/pnas.1806833115.