Генетические факторы влияния на выживаемость больных раком околоушной слюнной железы

Введение. Комплекс транскрипционных белков семейства NF-kB (Nuclear Factor kappa-light-chainenhancer of activated B cells) заслуженно привлекает внимание как фактор, способный определить течение злокачественного заболевания. Перспективность его изучения в совокупности с экспрессией провоспалительного гена IL6 у больных раком околоушной железы (ОСЖ) связана с разработкой модуляции лечения злокачественного заболевания и оценкой риска течения болезни. Цель исследования — определить влияние экспрессионной активности провоспалительного гена интерлейкина-6 и транскрипционного гена NFКB1 на выживаемость больных раком ОСЖ. Материалы и методы. Проведено когортное ретроспективное исследование на двух группах. В эпидемиологическую группу больных были включены 140 человек из онкологического регистра Ростовской области. Клиническая часть работы проведена на 25 больных раком ОСЖ обоего пола в возрасте от 50 до 80 лет. Срок наблюдения за больными после радикального хирургического вмешательства — 18 лет. В клинической группе исходно методом ПЦР реального времени в опухолевой и условно здоровой ткани оценивали экспрессионную активность генов NFКB1 и IL6. Выживаемость пациентов анализировали с помощью метода Каплана-Мейера. Результаты. По результатам анализа выживаемости в эпидемиологической группе вероятность того, что больной раком ОСЖ переживет первый год после постановки диагноза, составляла 95,7%, три года — 82,4%, пять лет — 70,9% и 10 лет — 31,2%. При сравнительном изучении уровней экспрессии генов в опухолевых образцах ткани по сравнению с условно здоровой тканью установлено повышение (p<0,001) относительного показателя как для гена IL6 (в 5,7 раза), так и для гена NFКB1 (в > 7,9 раза). Обсуждение. Анализ наших данных показал возможность использования комплексной оценки экспрессии генов NFКB1 и IL6 в клетках опухолевых образцов ткани рака ОСЖ, полученных при операции, для прогноза выживаемости больных в отдаленный период после хирургического лечения. Заключение. Доказанным прогностическим фактором, определяющим течение заболевания у больных раком ОСЖ, выступал экспрессионный профиль гена NFКB1 в опухолевой ткани, что необходимо учитывать при формировании прогноза заболевания. Самостоятельного влияния на выживаемость больных раком ОСЖ выраженность экспрессии гена IL6 в опухолевых клетках не имела, но способствовала усилению функциональной активации гена транскрипции NFКB1.

1. Epigenetic markers of esophageal cancer: DNA methylation / O. I. Kit, D. I. Vodolazhskiy, E. N. Kolesnikov, N. N. Timoshkina // Biochemistry (Moscow) Supplement. Series B: Biomedical Chemistry. – 2017. – Vol. 11 (1). – Р. 55-61.

2. Дрегалкина, А. А. Частота встречаемости доброкачественных и злокачественных опухолей слюнных желёз / А. А. Дрегалкина, A. A. Богданова, С. А. Мартынова // Актуальные проблемы современной науки. – 2017. – № 5 (96). – С. 191-3.

3. Нуров, Р. Р. Доброкачественные и злокачественные новообразования околоушных слюнных желез / Р. Р. Нуров, О. Н. Абдухимов, Д. Б. Юсупова // International scientific review. – 2017. – № 8 (39). – С. 71-3.

4. Комбинированное лечение рака околоушной слюнной железы / А. С. Балканов, О. А. Быченков, А. М. Сипкин, Л. Е. Гаганов // Альманах клинической медицины. – 2017. – № 45 (4). – С. 309-13.

5. Dysregulation of NF-kB in glandular epithelial cells results in Sjogren’s-like features / X. Wang, A. Shaalan, S. Liefers [et al.] // PLoS ONE. – 2018. – Vol. 13 (8). – Р. e0200212.

6. NF-κB Expression and Outcomes in Solid Tumors: A Systematic Review and Meta-Analysis / D. Wu, L. Zhao, L. Huang [et al.] // Medicine (Baltimore). – 2015. – Vol. 94 (40). – Р. e1687.

7. Harada, K. PD-L1 expression in malignant salivary gland tumors / K. Harada, T. Ferdous, Y. Ueyama // BMC Cancer. – 2018. – Vol. 18. – Р. 156.

8. Рrognostic factors for radiotherapy in parotid carcinoma – own material / S. Lalova, V. Parvanova, K. Popov, I. Gergov // Rentgenologiya i Radiologiya. – 2017. – Vol. 56 (4). – Р. 255-60.

9. Salivary and serum interleukin–6 levels in oral premalignant disorders and squamous cell carcinoma. diagnostic value and clinicopathologic correlations / T. Dineshkumar, B. K. Ashwini, A. Rameshkumar, P. Rajashree // Asian Pac. J. Cancer Prev. – 2016. – Vol. 17. – Р. 4899-4906.

10. Дифференциальная экспрессия 15-ти генов в глиальных опухолях различной степени злокачественности / О. И. Кит, А. А. Пушкин, Э. Е. Росторгуев [и др.]. – Текст : электронный // Современные проблемы науки и образования. – 2019. – № 5. – С. 66. – Url: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=29039.

11. Interleukin–6 in oral diseases: a review / L. Nibali, S. Fedele, F. D'Aiuto, N. Donos // Oral Diseases. – 2012. – Vol. 18 (3). – Р. 236-243. – http://dx.doi.org/10.1111/j.1601-0825.2011.01867.x

12. Selvam, N. P. Salivary interleukin–6 in the detection of oral cancer and precancer / N. P. Selvam, J. Sadaksharam // Asia Pac. J. Clin. Oncol. – 2015. – Vol. 11. – Р. 236-241. – http://doi.org/10.1111/ajco.12330.

13. Lee, S. K. Prognostic value of expression of molecular markers in adenoid cystic cancer of the salivary glands compared with lymph node metastasis: a retrospective study / S. K. Lee, M. S. Kwon, Y. S. Lee // World J Surg Oncol. – 2012. – Vol. 10. – Р. 266. – http://doi.org/10.1186/1477-7819-10-266.

14. Activation of the interleukin–6/Janus kinase/STAT3 pathway in pleomorphic adenoma of the parotid gland / S. Andreasen, M. Hamilton, T. Morten, G. Lennart // APMIS. – 2015. – Vol. 123 (8). – Р. 706-15. – http://doi.org/10.1111/apm.12407.

15. Long-term outcomes and quality of life of 186 patients with primary parotid carcinoma treated with surgery and radiotherapy at the Daniel den Hoed Cancer Center / A. Al-Mamgani, P. Rooij, G. M. Verduijn, C. A. Meeuwis // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. – 2012. – Vol. 84 (1). – Р. 189-195. – https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2011.11.045.

16. Mucoepidermoid carcinoma of the parotid gland treated by surgery and postoperative radiation therapy. Clinico– pathologic correlates of outcome / A. M. Chen, V. H. Lau, D. G. Farwell, Q. Luu // Laryngoscope. – 2013. – Vol. 123 (12). – Р. 3049-55. – https://doi.org/10.1002/lary.24238.

17. Salivary gland cancer overview / American Cancer Society. – 2012. – http://www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/webcontent/003074-pdf.

18. Shah, J. P. Head and neck surgery and oncology / J. P. Shah, S. G. Patel, B. Sing // Salivary Tumors. – 2008. – Р. 240-250.

19. Бова, Ф. С. Патогенетическая значимость перитуморальных тканевых, гипоксия-зависимых и молекулярно-генетических механизмов развития раннего рецидивирования, мониторинг и оптимизация прогнозирования заболевания у больных локализованным раком предстательной железы : автореф. … дис. докт. наук. – Ростов-на-Дону. – 39 с.

20. Бова, Ф. С. Локализованный рак предстательной железы: транскрипторные механизмы раннего рецидивирования // Врач. – 2019. – № 2 (30). – С. 41-3. – https://doi.org/10.29296/25877305-2019-02-07.

21. Транскриптомная активность эстроген-регуляторных генов при малигнизации тканей тела матки / О. И. Кит, Д. И. Водолажский, Д. С. Кутилин [и др.] // Политематический сетевой электронный научный журнал Кубанского государственного аграрного университета. – 2016. – № 115. – С. 294-304.

22. Macrophages induce invasiveness of epithelial cancer cells via NF-kappa B and JNK / T. Hagemann, J. Wilson, H. Kulbe, [et al.] // J. Immunol. – 2005. – Vol. 2 (175). – Р. 1197-1205. – https://doi.org/10.4049/jimmunol.175.2.1197.

23. Staudt, L. M. Oncogenic activation of NF-kappa B // Cold Spring Harb Perspect Biol. – 2010. – Vol. 2 (6). – Р. A000109. – https://doi.org/10.1101/cshperspect.a000109.

24. Овсепян, В. А. Возможная роль полиморфизма гена NFKB1 в патогенезе хронического лимфолейкоза / В. А. Овсепян, А. А. Шубенкина, Е. Н. Зотина // Вестник гематологии. – 2017. – Vol. 2 (13). – Р. 61-62.

25. Оценка экспрессии факторов транскрипции, неоангиогенеза и апоптоза при послеоперационных осложнениях у больных с различным течением рака слизистой оболочки полости рта / В. И. Кононенко, О. И. Кит, Е. Ф. Комарова [и др.] // Кубанский научный медицинский вестник. – 2017. – № 1 (162). – С. 64-68.

26. Факторы транскрипции, неоангиогенеза и апоптоза при гнойных послеоперационных осложнениях у больных с различным течением рака слизистой оболочки полости рта / О. И. Кит, В. И. Кононенко, Е. Ф. Комарова [и др.] // Злокачественные опухоли. – 2016. – № 4S1 (21). – С. 195-6.

27. Li, L. Genetic association between nfkbia and nfkb1 gene polymorphisms and the susceptibility to head and neck cancer: a meta-analysis / L. Li, Z.-T. Zhang // Disease markers. – 2019. – № 2019. – Р. 6523837. – http://doi.org/10.1155/2019/6523837.

28. Копийность генов GSTP1, NFKB1 и локуса HV2 митохондриальной ДНК при некоторых гистологических типах рака желудка / О. И. Кит, Д. И. Водолажский, Д. С. Кутилин [и др.] // Успехи современного естествознания. – 2015. – № 1. – С. 918-21.

29. Voce. D. J. NFKB1 is a haploinsufficient DNA damage-specific tumor suppressor / D. J. Voce, A. M. Schmitt, A. Uppal // Oncogene. – 2014. – http://doi.org/10.1038/onc.2014.211.

30. Karin, M. Nuclear factor-κB in cancer development and progression // Nature. – 2006. – Vol. 441 (7092). – Р. 431-6.

31. Yoshimura, A. Singal transduction of inflammatory cytokines and tumor development // Cancer Sci. – 2006. – Vol. 97. – Р. 439-47. – http://doi.org/10.1111/j.1349-7006.2006.00197.x.