Исследование острой пероральной токсичности оловоорганических соединений, содержащих фрагмент 2,6-ди-трет-бутилфенола

Цель исследования — оценка безопасности применения в качестве фармацевтических субстанций оловоорганических соединений, содержащих фрагмент 2,6-ди-трет-бутилфенола, при внутрижелудочном введении аутбредным крысам линии Wistar (самки). Материалы и методы. Объектами исследования явились три оловоорганических соединения: ((3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенилтиолат) трифенилолова (Ме-5), (3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенилтиолат) триметилолова (Ме-4), бис(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенилтиолат) диметилолова (Ме-3). Исследование острой токсичности проведено на 106 крысах Wistar (самки) весом 190-210 г методами «фиксированной дозы» и «вверх и вниз» по протоколам OECD. Результаты. Согласно гармонизированной системе классификации опасности и маркировки химической продукции (СГС), исследованные оловоорганические соединения следует отнести к следующим классам токсичности: Ме-5 — IV, Ме-3 — V, Ме-4 — II. Средне летальная доза при внутрижелудочном введении для Ме-5 LD50= 955.0 ± 58.3 мг/кг, значение LD50 для Ме3 условно принято много более 2000 мг/кг, для Ме-4 лежит в диапазоне от 5 до 50 мг/кг. Обсуждение. Модификация молекул оловоорганических соединений в ходе направленного синтеза открывает широкие перспективы для создания противоопухолевых препаратов нового класса. В ходе экспериментального исследования выявлены закономерности взаимосвязи «структура–токсичность» органических производных олова: ведение 2,6-ди-трет-бутилфенольной группы значительно снижает токсичность по сравнению с соответствующими исходными субстанциями; метильные производные более токсичны, чем их фенильные аналоги. Соединения IV и V класса токсичности по СГС могут рассматриваться как кандидаты-лидеры для перспективных доклинических исследований в области экспериментальной онкологии. Выводы. К дальнейшему исследованию в качестве противоопухолевых лекарственных агентов рекомендованы субстанции Ме-3 и Ме-5, обладающие наибольшей безопасностью при внутрижелудочном применении.

1. Anti-cancer activity of di- and tri-organotin(IV) compounds with D-(+)-Galacturonic acid on human tumor cells / A. Attanzio, M. Ippolito, M. A. Girasolo [et al.] // Inorg Biochem. – 2018. – Vol. 188. – Р. 102-112. – Doi: 10.1016/j.jinorgbio.2018.04.006.

2. Structure-activity relationships of new Organotin(IV) anticancer agents and their cytotoxicity profile on HL-60, MCF-7 and HeLa human cancer cell lines / H. Ullah, V. Previtali, H. B. Mihigo [et al.] // Eur J Med Chem. – 2019. – Vol. 181. – Р. 111544. – Doi: 10.1016/j.ejmech.2019.07.047.

3. Cytotoxic Activity of Organotin(IV) Derivatives with Triazolopyrimidine Containing Exocyclic Oxygen Atoms / A. Attanzio, S. D'Agostino, R. Busà [et al.] // Molecules. – 2020. – Vol. 25 (4). – Р. E859. – Doi: 10,3390/молекулы25040859.

4. Gielen, M. Organotin Compounds: From Kinetics to Stereochemistry and Antitumour Activities / M. Gielen, M. Biesemans, R. Willem // Appl Organomet Chem. – 2005. – Vol. 19 (4). – Р. 440-450. – Doi: 10.1002/aoc.771.

5. Tin Chemistry Fundamentals, Frontiers, and Applications / A. G. Davies, M. Gielen, K. H. Pannell, E. R. T. Tiekink // Wiley. – 2008. – 752 p.

6. Anti-proliferative and antitumor activity of organotin(IV) compounds. An overview of the last decade and future perspectives / C. N. Banti, S. K. Hadjikakou, T. Sismanoglu, N. Hadjiliadis // J Inorg Biochem. – 2019. – Vol. 194. – Р. 114-152. – Doi: 10.1016/j.jinorgbio.2019.02.003.

7. Antioxidative vs cytotoxic activities of organotin complexes bearing 2,6-di-tert-butylphenol moieties / T. A. Antonenko, D. B. Shpakovsky, M. A. Vorobyov [et al.] // Appl Organomet Chem. – 2018. – Vol. 32 (7). – Р. e4381. – Doi:10.1002/aoc.4381.

8. Synthesis, antiradical activity and in vitro cytotoxicity of novel organotin complexes based on 2,6-di-tert-butyl-4-mercaptophenol / D. B. Shpakovsky, C. N. Banti, E. M. Mukhatova [et al.] // Dalton Trans. – 2014. – Vol. 43 (18). – Р. 6880-90. – Doi: 10.1039/c3dt53469c.

9. Some insight into the mode of cytotoxic action of organotin compounds with protective 2,6-di-tert-butylphenol fragments / E. R. Milaeva, D. B. Shpakovsky, Y. A. Gracheva [et al.] // J Organomet Chem. – 2015. – Vol. 782. – Р. 96-102. – Doi:10.1016/j.jorganchem.2014.12.013.

10. Milaeva, E. R. Hybrid metal complexes with opposed biological modes of action – promising selective drug candidates / E. R. Milaeva, V. Yu. Tyurin // Pure and Applied Chemistry. – 2017. – Vol. 89 (8). – Р. 1065-1088. – Doi:10.1515/pac-2016-1130.

11. Novel selective anticancer agents based on Sn and Au complexes. Mini-review / E. R. Milaeva, D. B. Shpakovsky, Yu A. Gracheva [et al.] // Pure and Applied Chemistry. – 2020. – Vol. 92 (8). – Р. 1201-1216. – Doi: 10.1515/pac-2019-1209.

12. Protective effect of meso-tetrakis-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl) porphyrin on the in vivo impact of trimethyltin chloride on the antioxidative defense system / E. R. Milaeva, V. Yu. Tyurin, Y. A. Gracheva [et al.] // Bioinorg Chem Appl. – 2006. – Vol. 2006. – Р. 64927. – Doi: 10.1155/BCA/2006/64927.

13. OECD Guideline for testing of chemicals. Acute Oral Toxicity -Fixed Dose Procedure No. 420. OECD Publishing, Paris, 2001.

14. OECD, Test No. 425: Acute Oral Toxicity: Up-and-Down Procedure. OECD Guidelines for the Testing of Chemicals, Section 4, OECD Publishing, Paris, 2008. – Doi:10.1787/9789264071049-en.

15. Прозоровский, В. Б. Практическое пособие по ускоренному определению средних эффективных доз и концентраций биологически активных веществ / Общество духовной и психической культуры. – Байкальск, 1994. – 46 с.

16. Ширяев, В. И. Оловоорганические соединения как инсектоакарициды // Агрохимия. – 2010 .– № 3. – С. 83-94